血管の組織修復における細胞間相互作用の解明

• 研究課題/領域番号: 21H02908
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分53020:循環器内科学関連
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 上田 和孝 東京大学, 医学部附属病院, 助教 (60375798)
• 研究分担者: 佐藤 守俊 東京大学, 大学院総合文化研究科, 教授 (00323501) ; 瀧本 英樹 東京大学, 医学部附属病院, 講師 (20709513)
• 研究期間 (年度): 2021-04-01 – 2024-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2023年度)
• 配分額: 17,550千円 (直接経費: 13,500千円、間接経費: 4,050千円); 2023年度: 3,770千円 (直接経費: 2,900千円、間接経費: 870千円); 2022年度: 5,460千円 (直接経費: 4,200千円、間接経費: 1,260千円); 2021年度: 8,320千円 (直接経費: 6,400千円、間接経費: 1,920千円)
• キーワード: 動脈硬化 / 血管周囲脂肪組織 / 細胞間相互作用 / 遺伝子改変マウス / 光制御性Cre-loxPシステム / １細胞トランスクリプトーム / 急性大動脈解離 / 脂肪褐色化 / 炎症 / マクロファージ / β3受容体 / 血管周囲脂肪

研究開始時の研究の概要

動脈血管では、内皮細胞、平滑筋細胞、微小血管、免疫細胞、血管周囲組織など、多彩な細胞種の相互作用により恒常性が保たれている。動脈ストレス応答の結果として生じる病的血管リモデリング(いわゆる動脈硬化)はこの血管環境維持システムの破綻といえ、システム破綻の遷延は虚血性心疾患や大動脈解離等の生命を脅かす重大な疾患に直結する。本研究では、1細胞RNAシーケンスや光制御Cre-loxPシステムなどによる最新の解析技術を活用し、血管ストレス応答における動脈硬化形成メカニズムの統合的理解を目指す。

研究成果の概要

動脈における病的血管リモデリング(いわゆる動脈硬化)は血管恒常性維持システムの破綻によって生じる。動脈硬化の形成において炎症は重要な役割を果たすが、その調節機構は未だ完全には解明されていない。我々は、マウス大腿動脈ワイヤ傷害モデルにおいて、血管傷害がPVATのbeiging（褐色脂肪組織様変化）を誘導し、これが炎症反応を調整して血管のリモデリングを保護するメカニズムであることを特定した。また、1細胞RNAシーケンシングにより、beige脂肪細胞由来の抗炎症因子としてneureglin4を同定した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

虚血性心疾患、脳卒中、大動脈解離といった動脈硬化性疾患による死亡者数は現在の日本ではがんに比肩する高い割合を占めていることから、動脈硬化性疾患の克服は喫緊の課題である。しかしながら、動脈硬化に関する研究はこれまでも数多くなされてきたものの、既存の治療法は十分に満足できる効果を挙げているとは言い難い。本研究で得られた知見は、PVATの血管炎症とリモデリングにおける重要な役割を示唆し、動脈硬化の治療に新たなアプローチをもたらすものと期待される。

研究成果

• [雑誌論文] Novel AGL variants in a patient with glycogen storage disease type IIIb and pulmonary hypertension caused by pulmonary veno-occlusive disease: A case report (2023)
  • 著者名/発表者名: Shindo Akito、Ueda Kazutaka、Minatsuki Shun、Nakayama Yukiteru、Hatsuse Satoshi、Fujita Kanna、Nomura Seitaro、Hatano Masaru、Takeda Norifumi、Akazawa Hiroshi、Komuro Issei
  • 雑誌名: Frontiers in Genetics 巻: 14 ページ: 1148067-1148067
  • DOI: 10.3389/fgene.2023.1148067
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The emerging role of estrogen's non-nuclear signaling in the cardiovascular disease (2023)
  • 著者名/発表者名: Tokiwa Hiroyuki、Ueda Kazutaka、Takimoto Eiki
  • 雑誌名: Frontiers in Cardiovascular Medicine 巻: 10
  • DOI: 10.3389/fcvm.2023.1127340
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Perivascular adipose tissue in vascular pathologies-a novel therapeutic target for atherosclerotic disease? (2023)
  • 著者名/発表者名: Adachi Yusuke、Ueda Kazutaka、Takimoto Eiki
  • 雑誌名: Frontiers in Cardiovascular Medicine 巻: 10 ページ: 1151717-1151717
  • DOI: 10.3389/fcvm.2023.1151717
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] PGC-1α-mediated angiogenesis prevents pulmonary hypertension in mice (2023)
  • 著者名/発表者名: Fujiwara T, Takeda N, Hara H, Ishii S, Numata G, Tokiwa H, Katoh M, Maemura S, Suzuki T, Takiguchi H, Yanase T, Kubota Y, Nomura S, Hatano M, Ueda K, Harada M, Toko H, Takimoto E, Akazawa H, Morita H, Nishimura S, Komuro I.
  • 雑誌名: JCI Insight 巻: 8 号: 17 ページ: 162632-162632
  • DOI: 10.1172/jci.insight.162632
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Vertebral osteomyelitis secondary to infective endocarditis detected by repeated magnetic resonance imaging: a case report (2023)
  • 著者名/発表者名: Hashimoto Masaki、Ueda Kazutaka、Nakao Tomoko、Tanaka Takahiro、Komuro Issei
  • 雑誌名: European Heart Journal - Case Reports 巻: 7 号: 11
  • DOI: 10.1093/ehjcr/ytad552
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Tie2-Cre-Induced Inactivation of Non-Nuclear Estrogen Receptor-α Signaling Abrogates Estrogen Protection Against Vascular Injury (2023)
  • 著者名/発表者名: Liu Pang-Yen、Fukuma Nobuaki、Hiroi Yukio、Kunita Akiko、Tokiwa Hiroyuki、Ueda Kazutaka、Kariya Taro、Numata Genri、Adachi Yusuke、Tajima Miyu、Toyoda Masayuki、Li Yuxin、Noma Kensuke、Harada Mutsuo、Toko Haruhiro、Ushiku Tetsuo、Kanai Yoshimitsu、Takimoto Eiki、Liao James K.、Komuro Issei
  • 雑誌名: JACC: Basic to Translational Science 巻: 8 号: 1 ページ: 55-67
  • DOI: 10.1016/j.jacbts.2022.07.001
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] A pacing-controlled protocol for frequency-diastolic relations distinguishes diastolic dysfunction specific to a mouse HFpEF model (2022)
  • 著者名/発表者名: Numata Genri、Takimoto Eiki、Kariya Taro、Adachi Yusuke、Tokiwa Hiroyuki、Toyoda Masayuki、Mafune Ryo、Saito Yoshihiro、Nakamura Shun、Ueda Kazutaka、Ikeda Yuichi、Komuro Issei
  • 雑誌名: American Journal of Physiology-Heart and Circulatory Physiology 巻: 323 号: 3 ページ: H523-H527
  • DOI: 10.1152/ajpheart.00241.2022
  • 査読あり
• [雑誌論文] Beiging of perivascular adipose tissue regulates its inflammation and vascular remodeling (2022)
  • 著者名/発表者名: Adachi Yusuke、Ueda Kazutaka、Nomura Seitaro、Ito Kaoru、Katoh Manami、Katagiri Mikako、Yamada Shintaro、Hashimoto Masaki、Zhai Bowen、Numata Genri、Otani Akira、Hinata Munetoshi、Hiraike Yuta、Waki Hironori、Takeda Norifumi、Morita Hiroyuki、Ushiku Tetsuo、Yamauchi Toshimasa、Takimoto Eiki、Komuro Issei
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 13 号: 1 ページ: 5117-5117
  • DOI: 10.1038/s41467-022-32658-6
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Factors associated with left ventricular reverse remodelling after percutaneous coronary intervention in patients with left ventricular systolic dysfunction (2021)
  • 著者名/発表者名: Adachi Y、Kiyosue A、Ando J、Kawahara T、Kodera S、Minatsuki S、Kikuchi H、Inaba T、Kiriyama H、Hirose K、Shinohara H、Saito A、Fujiwara T、Hara H、Ueda K、Sakakura K、Hatano M、Harada M、Takimoto E、Akazawa H、Morita H、Momomura S、Fujita H、Komuro I
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 11 号: 1 ページ: 239-239
  • DOI: 10.1038/s41598-020-80491-y
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Three-Dimensional Visualization of Hypoxia-Induced Pulmonary Vascular Remodeling in Mice (2021)
  • 著者名/発表者名: Fujiwara Takayuki、Takeda Norifumi、Hara Hironori、Ishii Satoshi、Numata Genri、Tokiwa Hiroyuki、Maemura Sonoko、Suzuki Takaaki、Takiguchi Hiroshi、Kubota Yoshiaki、Seo Kinya、Sakata Asuka、Nomura Seitaro、Hatano Masaru、Ueda Kazutaka、Komuro Issei
  • 雑誌名: Circulation 巻: 144 号: 17 ページ: 1452-1455
  • DOI: 10.1161/circulationaha.121.056219
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Beiging of perivascular adipose tissue regulates its inflammation and vascular remodeling (2023)
  • 著者名/発表者名: Kazutaka Ueda
  • 学会等名: 第87回日本循環器学会総会
  • 招待講演
• [学会発表] Protects the Heart against Ischemic Damage through Regulating Lipid Metabolism in Myocardium (2023)
  • 著者名/発表者名: Guo J, Ueda K, Toko H, Harada M, Bujo S, Ishizuka M, Adachi A, Hashimoto M, Komuro I.
  • 学会等名: 第87回日本循環器学会総会