心房細動の高齢者での発症増加・慢性化を説明する自律的・自己増幅的機構の解明

• 研究課題/領域番号: 21H02909
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分53020:循環器内科学関連
• 研究機関: 東京医科歯科大学
• 研究代表者: 古川 哲史 東京医科歯科大学, 難治疾患研究所, 教授 (80251552)
• 研究分担者: 井原 健介 東京医科歯科大学, 難治疾患研究所, 助教 (50770210)
• 研究期間 (年度): 2021-04-01 – 2024-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2023年度)
• 配分額: 17,290千円 (直接経費: 13,300千円、間接経費: 3,990千円); 2023年度: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2022年度: 5,460千円 (直接経費: 4,200千円、間接経費: 1,260千円); 2021年度: 7,670千円 (直接経費: 5,900千円、間接経費: 1,770千円)
• キーワード: 心房細動 / ミトコンドリア / セルフリーDNA / バイオマーカー / 自然免疫 / マクロファージ / マイトファジー / 全エクソン相関解析 / 自律神経 / 炎症

研究開始時の研究の概要

心房細動の病態発現機構として「慢性炎症」がある。この分子機構の鍵は、「高齢者における発症の指数関数的増加」・「AF beget AFが関与する慢性化・重症化」を説明できる『自律的・自己増幅的機構』にある、との仮説をたて、以下の2つの経路に着目した：
(A) Tks5機能異常による 自律的な単球のマクロファージ分化・組織浸潤
(B) 自己増幅的 vicious cycle「代謝ストレス→循環ミトコンドリアDNA→自然炎症」
本研究計画では、これらの経路の解析を通して、自律的・自己増幅的機構という視点から、心房細動の発症・重症化機構にブレークスルーをもたらすことを目的とする。

研究成果の概要

心房細動はもっと頻度の多い不整脈であり、高頻度に脳梗塞（心原性脳塞栓）を合併し、本邦における寝たきりの約20%の原因となっている喫緊の社会程課題となっている。今回、臨床試験で、循環ミトコンドリアDNAが健常者に比べて心房細動患者、発作性心房細動患者に比べて慢性心房細動患者で高いことを見出した。培養細胞及びマウス実験で、高頻度刺激によりミトコンドリアDNAがDAMPとして放出されること、ミトコンドリアDNAはTLR9を介して炎症反応を惹起することを明らかにした。以上から、ミトコンドリアDNAがメタボリックストレスと炎症を結び付けることで、心房細動の発症・重症化に関与することが明らかとなった。

研究成果の学術的意義や社会的意義

心房細動はもっと頻度の多い不整脈であり、高頻度に脳梗塞（心原性脳塞栓）を合併し、本邦における寝たきりの約20%の原因となっている喫緊の社会程課題となっている。今回、循環ミトコンドリアフリーDNAが心房細動発症、及び慢性化のバイオマーカーとなること、そのメカニズムを明らかにしたことが学術的に高く評価できる。

研究成果

• [雑誌論文] Sacubitril/valsartan attenuates atrial conduction disturbance and electrophysiological heterogeneity with ameliorating fibrosis in mice (2024)
  • 著者名/発表者名: Iwamiya Satoshi、Ihara Kensuke、Furukawa Tetsushi、Sasano Tetsuo
  • 雑誌名: Frontiers in Cardiovascular Medicine 巻: 11 ページ: 1341601-1341601
  • DOI: 10.3389/fcvm.2024.1341601
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Prediction of the Presence of Ventricular Fibrillation From a Brugada Electrocardiogram Using Artificial Intelligence (2023)
  • 著者名/発表者名: Nakamura Tomofumi、Aiba Takeshi、Shimizu Wataru、Furukawa Tetsushi、Sasano Tetsuo
  • 雑誌名: Circulation Journal 巻: 87 号: 7 ページ: 1007-1014
  • DOI: 10.1253/circj.CJ-22-0496
  • ISSN: 1346-9843, 1347-4820
  • 年月日: 2023-06-23
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Risk stratification of atrial fibrillation and stroke using single nucleotide polymorphism and circulating biomarkers (2023)
  • 著者名/発表者名: Sasano Tetsuo、Ihara Kensuke、Tanaka Toshihiro、Furukawa Tetsushi
  • 雑誌名: PLOS ONE 巻: 18 号: 10 ページ: e0292118-e0292118
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0292118
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Genetic risk score of cerebral infarction in atrial fibrillation genome‐wide association study (2023)
  • 著者名/発表者名: Ebana Yusuke、Liu Lian、Ihara Kensuke、Abe Keiko、Terao Chikashi、Kamatani Yoichiro、Sasano Tetsuo、Furukawa Tetsushi
  • 雑誌名: European Journal of Clinical Investigation 巻: 53 号: 12
  • DOI: 10.1111/eci.14084
  • 査読あり
• [雑誌論文] Seeking a Better Experimental Model of Atrial Fibrillation (2022)
  • 著者名/発表者名: Ihara Kensuke、Sasano Tetsuo
  • 雑誌名: Circulation Journal 巻: 86 号: 2 ページ: 330-331
  • DOI: 10.1253/circj.CJ-21-0770
  • NAID: 130008144187
  • ISSN: 1346-9843, 1347-4820
  • 年月日: 2022-01-25
  • 査読あり
• [雑誌論文] Local Injection of Hydroxyapatite Electret Ameliorated Infarct Size After Myocardial Infarction (2022)
  • 著者名/発表者名: Yamaguchi Junji、Chiba Risako、Komuro Hiroaki、Ihara Kensuke、Nozaki Kosuke、Nagai Akiko、Furukawa Tetsushi、Sasano Tetsuo
  • 雑誌名: Circulation Reports 巻: 4 号: 1 ページ: 38-47
  • DOI: 10.1253/circrep.CR-21-0100
  • NAID: 130008140051
  • ISSN: 2434-0790
  • 年月日: 2022-01-07
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] <scp>JCS</scp> / <scp>JHRS</scp> 2020 Guideline on Pharmacotherapy of Cardiac Arrhythmias (2022)
  • 著者名/発表者名: Ono Katsushige、Iwasaki Yu‐ki、Hiroshige Murata et al.
  • 雑誌名: Journal of Arrhythmia 巻: 38 号: 6 ページ: 833-973
  • DOI: 10.1002/joa3.12714
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Role of Inflammation in the Pathogenesis of Atrial Fibrillation (2022)
  • 著者名/発表者名: Ihara Kensuke、Sasano Tetsuo
  • 雑誌名: Frontiers in Physiology 巻: 13 ページ: 862164-862164
  • DOI: 10.3389/fphys.2022.862164
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 遺伝性不整脈・心筋疾患の遺伝子診断の現状と未来 (2022)
  • 著者名/発表者名: 井原健介、古川哲史
  • 雑誌名: 循環器内科 巻: 91 ページ: 260-264
• [雑誌論文] Cholesterol-functionalized DNA/RNA heteroduplexes cross the blood-brain barrier and knock down genes in the rodent CNS. (2021)
  • 著者名/発表者名: Nagata T, Dwyer CA, Yoshida-Tanaka K, Ihara K, Ohyagi M, Kaburagi H, Miyata H, Ebihara S, Yoshioka K, Ishii T, Miyata K, Miyata K, Powers B, Igari T, Yamamoto S, Arimura N, Hirabayashi H, Uchihara T, Hara RI, Wada T, Bennett CF, Seth PP, Rigo F, Yokota T
  • 雑誌名: Nat Biotechnol 巻: 39 号: 12 ページ: 1529-1536
  • DOI: 10.1038/s41587-021-00972-x
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] DNA/RNA heteroduplex oligonucleotide technology for regulating lymphocytes in vivo (2021)
  • 著者名/発表者名: Ohyagi Masaki、Nagata Tetsuya、Ihara Kensuke、Yoshida-Tanaka Kie、Nishi Rieko、Miyata Haruka、Abe Aya、Mabuchi Yo、Akazawa Chihiro、Yokota Takanori
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 12 号: 1 ページ: 7344-7344
  • DOI: 10.1038/s41467-021-26902-8
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 12誘導心電図 (2021)
  • 著者名/発表者名: 井原健介、古川哲史
  • 雑誌名: 診断と治療 巻: 109 ページ: 147-151
• [雑誌論文] Exosomeを心不全の診断に生かす (2021)
  • 著者名/発表者名: 井原健介、笹野哲郎
  • 雑誌名: Cardiac practice 巻: 31 ページ: 125-128
• [雑誌論文] 秒で見抜くヤバい心電図 (2021)
  • 著者名/発表者名: 井原健介、中釜瞬
  • 雑誌名: EmerLog 巻: 34 ページ: 6-93
• [学会発表] Cytoplasmic RBM20 Granules Cause Atrial Arrhythmogenicity in Mice (2024)
  • 著者名/発表者名: Ihara K、Iwamiya S、Hiraoka Y、Kuroyanagi H、Furukawa T、Sasano T
  • 学会等名: The 88th Annual Scientific Meeting of the Japanese Circulation Society
• [学会発表] The Electrophysiological Properties against Atrial Arrhythmogenicity in Murine Heart Failure Treated with Sacubitril/Valsartan (2024)
  • 著者名/発表者名: Iwamiya S、Ihara K、Furukawa T、Sasano T
  • 学会等名: The 88th Annual Scientific Meeting of the Japanese Circulation Society
• [学会発表] Genome-wide association analysis and construction of polygenic risk score model for predicting paroxysmal atrial fibrillation using LightGBM model (2024)
  • 著者名/発表者名: Shiomi M, Nagata Y, Sudo T, Ichikawa T, Ihara K, Asada K, Tanaka Y, Yamauchi Y, Sasaki T, Hachiya H, Imai Y, Fujita H, Sasano T, Furukawa T, Tanaka T
  • 学会等名: The 7th JCS Council Forum on Basic CardioVascular Research
• [学会発表] RBM20変異と心房性不整脈 (2023)
  • 著者名/発表者名: 井原健介
  • 学会等名: 日本心血管作動物質学会若手研究者交流シンポジウム
• [学会発表] Atrial Fibrillation in Cardiomyopathy Mice with Rbm20 Mutation (2022)
  • 著者名/発表者名: Ihara K, Kuroyanagi H, Hiraoka Y, Sasano T, Furukawa T
  • 学会等名: The 86th Annual Scientific Meeting of the Japanese Circulation Society
  • 招待講演
• [学会発表] The effects of Sacubitril/Valsartan on murine atria with pressure overload (2022)
  • 著者名/発表者名: Iwamiya S, Ihara K, Furukawa T, Sasano T
  • 学会等名: The 86th Annual Scientific Meeting of the Japanese Circulation Society
• [学会発表] 心不全モデルのマウス心房に対するSacubitril/Valsartanの電気生理学的効果 (2022)
  • 著者名/発表者名: 岩宮賢、井原健介、古川哲史、笹野哲郎
  • 学会等名: 第262回日本循環器学会関東甲信越地方会
• [学会発表] 不整脈原性拡張型心筋症の新規発症機序 (2021)
  • 著者名/発表者名: 井原健介、黒柳秀人、平岡優一、笹野哲郎、古川哲史
  • 学会等名: 第25回日本心不全学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] The effects of Sacubitril/Valsartan on electrophysiological properties of atria in murine hearts with pressure overload (2021)
  • 著者名/発表者名: Iwamiya S, Ihara K, Furukawa T, Sasano T
  • 学会等名: The 5th JCS Council Forum on Basic CardioVascular Research
• [学会発表] 心房細動モデルマウスのoptical mapping による評価 (2021)
  • 著者名/発表者名: 岩宮賢、井原健介、富井直輝、山崎正俊、黒柳秀人、佐久間一郎、古川哲史、笹野哲郎
  • 学会等名: 心電学関連春季大会2021
  • 招待講演
• [学会発表] 心不全モデルマウスにおけるSacubitril/Valsartanの心房への電気生理学的効果 (2021)
  • 著者名/発表者名: 岩宮賢、井原健介、古川哲史、笹野哲郎
  • 学会等名: 心電学関連春季大会2021