酸化的リン酸化酵素群の分子構造機構の解明と創薬展開に向けた基盤研究

• 研究課題/領域番号: 21H02914
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分53020:循環器内科学関連
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 高島 成二 大阪大学, 大学院生命機能研究科, 教授 (90379272)
• 研究分担者: 加藤 久和 大阪大学, 大学院医学系研究科, 助教 (30589312) ; 松岡 研 大阪大学, 大学院医学系研究科, 助教 (90826190)
• 研究期間 (年度): 2021-04-01 – 2024-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2023年度)
• 配分額: 17,420千円 (直接経費: 13,400千円、間接経費: 4,020千円); 2023年度: 4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円); 2022年度: 5,590千円 (直接経費: 4,300千円、間接経費: 1,290千円); 2021年度: 7,410千円 (直接経費: 5,700千円、間接経費: 1,710千円)
• キーワード: 心不全 / エネルギー需給バランス / ミトコンドリア / 微小循環障害 / ATP合成酵素 / ATP / 心臓拡張不全 / G0s2 / 微小血管障害 / 生活習慣病 / 心臓拡張機能 / 低酸素 / 酸化的リン酸化酵素群 / アロステリック酵素活性化剤 / ミトコンドリア病 / 遺伝子治療

研究開始時の研究の概要

我々はミトコンドリア内ATP産生を正確に測定可能なアッセイ系を組み立て、酸化的リン酸化酵素群であるComplexIVとVのアロステリック活性化タンパク質HigD1およびG0s2を発見した。そして、このタンパク質の作用分子機構の解明をすすめその構造学的特徴、生体内での役割を明確にしてきた。
本事業ではHigD1およびG0s2およびこれらのタンパク質と同じ作用点をもつ化合物や生体内遺伝子治療ツールを利用し、酸化的リン酸化酵素群の活性化機構の解明と化合物の臨床応用にむけた基盤研究を実施する。

研究成果の概要

我が国では、高齢化社会の進行に伴い心不全患者が急激に増加しており、公衆衛生上の重要な課題となっている。一方で、心不全に対する有効な治療手段は限られ、治療薬の開発も進んでいない。本研究は、心不全の発症および増悪に関係する特定の因子に注目し、この因子の心不全の病態における役割を明らかにした。さらに、この因子を創薬標的とした全く新規の心不全治療薬の開発を進め、その効果の概念検証を生体内で達成した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本事業においては、酸化的リン酸化酵素群の活性化機構を解明すると同時にタンパク質分解抑制化合物スクリーニング系の確立およびこの系を利用したFirst in Classの心不全治療薬の開発を物質特許出願まで行った。分子機構の解明は今後の生体内エネルギー代謝を考える上で学術的に重要な意義をもち、また新規で汎用性の高い薬剤アッセイ系の構築と実用実践は、我が国の新薬創生促進につながると期待される。

研究成果

• [雑誌論文] Modeling Reduced Contractility and Stiffness Using iPSC-Derived Cardiomyocytes Generated From Female Becker Muscular Dystrophy Carrier (2023)
  • 著者名/発表者名: Kameda Satoshi、Higo Shuichiro、Shiba Mikio、Kondo Takumi、Li Junjun、Liu Li、Tabata Tomoka、Inoue Hiroyuki、Okuno Shota、Ogawa Shou、Kuramoto Yuki、Yasutake Hideki、Lee Jong-Kook、Takashima Seiji、Ikeda Yoshihiko、Hikoso Shungo、Miyagawa Shigeru、Sakata Yasushi
  • 雑誌名: JACC: Basic to Translational Science 巻: - 号: 6 ページ: 599-613
  • DOI: 10.1016/j.jacbts.2022.11.007
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The oxidative folding of nascent polypeptides provides electrons for reductive reactions in the ER (2023)
  • 著者名/発表者名: Uegaki Kaiku、Tokunaga Yuji、Inoue Michio、Takashima Seiji、Inaba Kenji、Takeuchi Koh、Ushioda Ryo、Nagata Kazuhiro
  • 雑誌名: Cell Reports 巻: 42 号: 7 ページ: 112742-112742
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2023.112742
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Restoration of Cardiac Myosin Light Chain Kinase Ameliorates Systolic Dysfunction by Reducing Superrelaxed Myosin (2023)
  • 著者名/発表者名: Hitsumoto T, Tsukamoto O, Matsuoka K, Li J, Liu L, Kuramoto Y, Higo S, Ogawa S, Fujino N, Yoshida S, Kioka H, Kato H, Hakui H, Saito Y, Okamoto C, Inoue H, Hyejin J, Ueda K, Segawa T, Nishimura S, Asano Y, Asanuma H, Tani A, Imamura R, Komagawa S, Kanai T, Takamura M, Sakata Y, Kitakaze M, Haruta JI, Takashima S.
  • 雑誌名: Circulation 巻: - 号: 25 ページ: 1902-1918
  • DOI: 10.1161/circulationaha.122.062885
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Identifying antibiotics based on structural differences in the conserved allostery from mitochondrial heme-copper oxidases. (2022)
  • 著者名/発表者名: Nishida Y, Yanagisawa S, Morita R, Shigematsu H, Shinzawa-Itoh K, Yuki H, Ogasawara S, et al
  • 雑誌名: Nat Commun. 巻: 13 号: 1 ページ: 7591-7591
  • DOI: 10.1038/s41467-022-34771-y
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Gene Transfer of Skeletal Muscle-Type Myosin Light Chain Kinase via Adeno-Associated Virus 6 Improves Muscle Functions in an Amyotrophic Lateral Sclerosis Mouse Model (2022)
  • 著者名/発表者名: Oya Ryohei、Tsukamoto Osamu、Hitsumoto Tatsuro、Nakahara Naoya、Okamoto Chisato、Matsuoka Ken、Kato Hisakazu、Inohara Hidenori、Takashima Seiji
  • 雑誌名: International Journal of Molecular Sciences 巻: 23 号: 3 ページ: 1747-1747
  • DOI: 10.3390/ijms23031747
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Modeling reduced contractility and impaired desmosome assembly due to plakophilin-2 deficiency using isogenic iPS cell-derived cardiomyocytes (2022)
  • 著者名/発表者名: Inoue Hiroyuki、Nakamura Satoki、Higo Shuichiro、Shiba Mikio、Kohama Yasuaki、Kondo Takumi、Kameda Satoshi、Tabata Tomoka、Okuno Shota、Ikeda Yoshihiko、Li Junjun、Liu Li、Yamazaki Satoru、Takeda Maki、Ito Emiko、Takashima Seiji、Miyagawa Shigeru、Sawa Yoshiki、Hikoso Shungo、Sakata Yasushi
  • 雑誌名: Stem Cell Reports 巻: 17 号: 2 ページ: 337-351
  • DOI: 10.1016/j.stemcr.2021.12.016
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Loss-of-function mutations in the co-chaperone protein BAG5 cause dilated cardiomyopathy requiring heart transplantation (2022)
  • 著者名/発表者名: Hakui Hideyuki、Kioka Hidetaka、Miyashita Yohei、Nishimura Shunsuke、Matsuoka Ken、Kato Hisakazu、Tsukamoto Osamu、（3人省略）、Saito Shigeyoshi、Ohta Kunio、Asanuma Hiroshi、Fu Hai Ying、Shinomiya Haruki、Yamada Noriaki、Ohtani Tomohito、Sawa Yoshiki、Kitakaze Masafumi、Takashima Seiji、Sakata Yasushi、Asano Yoshihiro
  • 雑誌名: Science Translational Medicine 巻: 14 号: 628
  • DOI: 10.1126/scitranslmed.abf3274
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] ASB2 is a novel E3 ligase of SMAD9 required for cardiogenesis (2021)
  • 著者名/発表者名: Min Kyung-Duk、Asakura Masanori、Shirai Manabu、Yamazaki Satoru、Ito Shin、Fu Hai Ying、Asanuma Hiroshi、Asano Yoshihiro、Minamino Tetsuo、Takashima Seiji、Kitakaze Masafumi
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 11 号: 1 ページ: 23056-23056
  • DOI: 10.1038/s41598-021-02390-0
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Lower B‐type natriuretic peptide levels predict left ventricular concentric remodelling and insulin resistance (2021)
  • 著者名/発表者名: Okamoto Chisato、Tsukamoto Osamu、Hasegawa Takuya、Hitsumoto Tatsuro、Matsuoka Ken、Takashima Seiji、Amaki Makoto、Kanzaki Hideaki、Izumi Chisato、Ito Shin、Kitakaze Masafumi
  • 雑誌名: ESC Heart Failure 巻: 9 号: 1 ページ: 636-647
  • DOI: 10.1002/ehf2.13700
  • 査読あり