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非線形的ダウン症病態・DSCR-1 の機能解析に基づく抗血管病アプローチ

研究課題

研究課題/領域番号 21H02917
研究種目

基盤研究(B)

配分区分補助金
応募区分一般
審査区分 小区分53020:循環器内科学関連
研究機関熊本大学

研究代表者

南 敬  熊本大学, 生命資源研究・支援センター, 教授 (00345141)

研究期間 (年度) 2021-04-01 – 2024-03-31
研究課題ステータス 交付 (2023年度)
配分額 *注記
17,290千円 (直接経費: 13,300千円、間接経費: 3,990千円)
2023年度: 5,200千円 (直接経費: 4,000千円、間接経費: 1,200千円)
2022年度: 5,330千円 (直接経費: 4,100千円、間接経費: 1,230千円)
2021年度: 6,760千円 (直接経費: 5,200千円、間接経費: 1,560千円)
キーワードダウン症 / 加齢性動脈硬化疾患 / 血管炎症 / DSCR-1 / ERG / ダウン症候群 / 動脈硬化 / 酸化ストレス / 血管内皮細胞 / ERG 転写因子 / 抗炎症 / プロテオミクス / 加齢性疾患 / 加齢 / 循環病態 / 疾患モデルマウス / ダウン症病態モデル / NFAT
研究開始時の研究の概要

ダウン症は非画一的かつ非線形的な加齢病態を示す。我々はこれまでダウン症因子 DSCR-1 が NFATシグナルのフィードバック制御の中心的役割を担うことを見出し、DSCR-1 安定発現により、病的血管新生やサイトカインストームに対し強い防護機能を有することを示してきたが、動脈硬化や高血圧との相関やその分子基盤は未解明である。そこで本計画では、樹立した DSCR-1 欠損や安定発現マウス、新規ダウン症モデルマウス、更にはダウン症 iPS 細胞からの内皮分化系を用い、発生から老化に至る時間軸での血管生理・病態とトリソミー染色体での核内動態・高次クロマチン相互作用解析を融合する研究を推進する。

研究実績の概要

ダウン症モデル Ts2Cje とそのlitter mate WT コントロールを基に、若齢時(3ヶ月)と加齢後(12ヶ月、16ヶ月)での脳血管を採取し、プロテオミクス解析を進めた結果、認められた SOD1 やDPP4 誘導に関しては validation を行った。さらに 内皮選択的な発現様式を示す T-cadherin とそのリガンドである adiponectin が有意に減少する結果が得られたため、これらの内皮での減少が血管ー神経微小環境におけるダウン症病態とどのように相関するか、酸化ストレスのレベルや内皮内の adiponectin レベルをELISA にて解析する段階である。
一方、ダウン症での抗動脈硬化作用を解明する目的で、Ts1Cje とApoE 欠損マウスの掛け合わせを進め、高脂肪食負荷でもヒト同様、動脈硬化に抵抗性が認められたため、今度は、ダウン症責任因子として DSCR-1 がどの程度関与するか、DSCR-1 ヘテロ欠損マウスとの掛け合わせにて、CARD での過剰排卵技術も使いながら、実験に供するマウスの n数を確保している段階である。トリソミー中、DSCR-1 のみが2コピーに戻ることで抗動脈硬化作用に変化がみられた場合には、本マウスでの内皮炎症状態、造血微小環境(マクロファージや免疫細胞の変化)を踏まえ、成果報告を急ぐ計画である。また別途ヒト21番染色体を余剰染色体としてマウスに組み込んだダウン症モデルマウスの収集を行った。更にダウン症染色体上に位置する転写因子 ERG の内皮特異的コンディショナルトランスジェニックのマウス樹立より、本モデルマウスが実際に内皮安定化、抗炎症、抗がん作用に寄与することを明らかにした。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

ダウン症モデルマウス Ts2Cje を C57BL6/j の遺伝的背景に戻し交配している最中、突然雄性不妊となり、継代が困難となった不測の事態が生じたが、代換えとしてヒト21番染色体を組み込んだ新しいダウン症モデルマウスの収集に成功し、またダウン症モデルマウスが加齢ヒトダウン症患者同様、抗動脈硬化能を忠実に再現することに成功している。今後その大事な分子機構や責任遺伝子ネットワークを同定する準備段階に入っている。

今後の研究の推進方策

マウス病態解明だけでなく、ヒトダウン症患者からの研究に展開するため、東京慈恵医大との多施設共同研究の枠組みを立ちあげ、先方の倫理申請が受理された段階である。加齢ダウン症患者から、iPS 化を図り、トリソミーとdiploid iPS 細胞を常に比較しながら、内皮細胞分化過程における染色体動態変化を Hi-C 解析などを交えて多角的に解明していく計画としている。

報告書

(2件)
  • 2022 実績報告書
  • 2021 実績報告書
  • 研究成果

    (23件)

すべて 2023 2022 2021 その他

すべて 国際共同研究 (3件) 雑誌論文 (8件) (うち国際共著 3件、 査読あり 7件、 オープンアクセス 8件) 学会発表 (9件) (うち国際学会 1件、 招待講演 6件) 備考 (3件)

  • [国際共同研究] Harvard Medical School/Northwestern University(米国)

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
  • [国際共同研究] KAIST(韓国)

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
  • [国際共同研究] U.Penn/NorthWestern University/Harvard Medical School(米国)

    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
  • [雑誌論文] VEGF シグナルを介したダイナミックな内皮エピゲノム修飾と抗血管新生手法の確立2023

    • 著者名/発表者名
      南 敬
    • 雑誌名

      医学の歩み

      巻: 284 ページ: 296-298

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • オープンアクセス
  • [雑誌論文] Bivalent-histone-marked immediate-early gene regulation is vital for VEGF-responsive angiogenesis2022

    • 著者名/発表者名
      Kanki Yasuharu、Muramatsu Masashi、Miyamura Yuri、Kikuchi Kenta、Higashijima Yoshiki、Nakaki Ryo、Suehiro Jun-ichi、Sasaki Yuji、Kubota Yoshiaki、Koseki Haruhiko、Morioka Hiroshi、Kodama Tatsuhiko、Nakao Mitsuyoshi、Kurotaki Daisuke、Aburatani Hiroyuki、Minami Takashi
    • 雑誌名

      Cell Reports

      巻: 38 号: 6 ページ: 110332-110332

    • DOI

      10.1016/j.celrep.2022.110332

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書 2021 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Loss of Down syndrome critical region-1 leads to cholesterol metabolic dysfunction that exaggerates hypercholesterolemia in ApoE-null background2021

    • 著者名/発表者名
      Muramatsu Masashi、Osawa Tsuyoshi、Miyamura Yuri、Nakagawa Suguru、Tanaka Toshiya、Kodama Tatsuhiko、Aburatani Hiroyuki、Sakai Juro、Ryeom Sandra、Minami Takashi
    • 雑誌名

      Journal of Biological Chemistry

      巻: 296 ページ: 100697-100697

    • DOI

      10.1016/j.jbc.2021.100697

    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Lysine Demethylase 5A is Required for MYC Driven Transcription in Multiple Myeloma2021

    • 著者名/発表者名
      Ohguchi H、Park Paul M.C.、wang t、Gryder B E.、Ogiya D、kurata k、zhang x、Li D、pei c、Masuda T、Johansson C、Wimalasena V K、Kim Y、Hino S、Usuki S、Kawano Y、Samur M K、Tai Yu-Tzu、Munshi N C.、Matsuoka M、Ohtsuki S、Nakao M、Minami T、Lauberth S、Khan J、Oppermann U、Durbin A D.、Anderson K C.、Hideshima T、Qi J
    • 雑誌名

      Blood Cancer Discovery

      巻: in press 号: 4 ページ: 370-387

    • DOI

      10.1158/2643-3230.bcd-20-0108

    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] NFAT indicates nucleocytoplasmic damped oscillation via its feedback modulator2021

    • 著者名/発表者名
      Muramatsu Masashi、Ito Takeshi、Shimoji Hokuto、Komiya Miko、Miyamura Yuri、Nishiyama Koichi、Suzuki Takashi、Minami Takashi
    • 雑誌名

      Biochemical and Biophysical Research Communications

      巻: 571 ページ: 201-209

    • DOI

      10.1016/j.bbrc.2021.07.072

    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] miRNA-1246 in extracellular vesicles secreted from metastatic tumor induces drug resistance in tumor endothelial cells2021

    • 著者名/発表者名
      Torii Chisaho、Maishi Nako、Kawamoto Taisuke、Morimoto Masahiro、Akiyama Kosuke、Yoshioka Yusuke、Minami Takashi、Tsumita Takuya、Alam Mohammad Towfik、Ochiya Takahiro、Hida Yasuhiro、Hida Kyoko
    • 雑誌名

      Scientific Reports

      巻: 11 号: 1 ページ: 13502-13502

    • DOI

      10.1038/s41598-021-92879-5

    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Trib1 promotes the development of acute myeloid leukemia in a Ts1Cje mouse model of Down syndrome2021

    • 著者名/発表者名
      Yoshino Seiko、Tanaka Miwa、Sunami Yoshitaka、Takahara Tomoko、Yamazaki Yukari、Homme Mizuki、Niibori-Nambu Akiko、Osato Motomi、Minami Takashi、Ishihara Keiichi、Nakamura Takuro
    • 雑誌名

      Leukemia

      巻: 36 号: 2 ページ: 558-561

    • DOI

      10.1038/s41375-021-01384-1

    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Calcineurin-nuclear factor for activated T cells (NFAT) signaling in pathophysiology of wound healing2021

    • 著者名/発表者名
      Manabe Takahiro、Park Heamin、Minami Takashi
    • 雑誌名

      Inflammation and Regeneration

      巻: 41 号: 1 ページ: 26-26

    • DOI

      10.1186/s41232-021-00176-5

    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [学会発表] 血管新生に必須な転写因子群の動的なエピゲノム調節機構とその阻害に基づく抗がん・抗生活習慣病アプローチ2023

    • 著者名/発表者名
      南 敬
    • 学会等名
      143回日本薬学会
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
  • [学会発表] Down syndrome and its trisomy gene set protect organ-specific vascular diseases with non-linearity2022

    • 著者名/発表者名
      Takashi Minami
    • 学会等名
      IVBM2022
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] ダウン症候群トリソミー因子による血管恒常性維持・加齢抵抗性の時空間的解析2022

    • 著者名/発表者名
      南 敬
    • 学会等名
      95回日本生化学会
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] Angiocrine factor-mediated unique epigenomic regulations initiated vessel remodeling in the tumor microenvironment2022

    • 著者名/発表者名
      南 敬
    • 学会等名
      第81回日本癌学会
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
  • [学会発表] エピゲノムダイナミクスを介した 血管新生制御遺伝子群の誘導と炎症・再生制御機構2021

    • 著者名/発表者名
      南 敬
    • 学会等名
      日本炎症再生医学会
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] ダウン症関連因子 DSCR-1 による抗加齢・生活習慣病予防効果2021

    • 著者名/発表者名
      南 敬
    • 学会等名
      抗加齢医学会
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] ゲノムワイド網羅解析から始まる血管シグナル研究2021

    • 著者名/発表者名
      南 敬
    • 学会等名
      日本動脈硬化学会
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] The Down syndrome-related gene sets regulate vascular inflammation via a cytokine storm2021

    • 著者名/発表者名
      Takashi Minami
    • 学会等名
      44 th 日本分子生物学会
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] 温故知新;古くて新しいGATA 転写因子研究の最前線2021

    • 著者名/発表者名
      南 敬
    • 学会等名
      日本生化学会
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
  • [備考] がんや慢性炎症などの病的血管新生を引き起こす ユニークかつダイナミックなエピゲノム修飾

    • URL

      https://www.kumamoto-u.ac.jp/whatsnew/seimei-sentankenkyu/20220208

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書 2021 実績報告書
  • [備考] ダウン症関連因子が脂肪肝を防ぐ仕組みについてー論文を JBC に報告しました

    • URL

      http://irda-vascular.kuma-u.jp/news/2021/06/-jbc-httpsdoiorg101016jjbc2021100697.html

    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
  • [備考] 新学術領域研究―数理の宿題を1つ完成しました

    • URL

      http://irda-vascular.kuma-u.jp/news/2021/08/1-1.html

    • 関連する報告書
      2021 実績報告書

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公開日: 2021-04-28   更新日: 2023-12-25  

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