ブルガダ症候群の複雑形質と人種特異性の新規分子基盤を解明するマルチオミックス研究

• 研究課題/領域番号: 21H02920
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分53020:循環器内科学関連
• 研究機関: 国立研究開発法人国立循環器病研究センター
• 研究代表者: 蒔田 直昌 国立研究開発法人国立循環器病研究センター, 研究所, 客員部長 (00312356)
• 研究分担者: 岡田 随象 大阪大学, 大学院医学系研究科, 教授 (70727411) ; 白井 学 国立研究開発法人国立循環器病研究センター, オープンイノベーションセンター, 室長 (70294121) ; 沖田 孝一 北翔大学, 生涯スポーツ学部, 教授 (80382539) ; 石川 泰輔 国立研究開発法人国立循環器病研究センター, オープンイノベーションセンター, 客員研究員 (60708692) ; 塩谷 孝夫 佐賀大学, 医学部, 助教 (20253594)
• 研究期間 (年度): 2021-04-01 – 2024-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2023年度)
• 配分額: 17,810千円 (直接経費: 13,700千円、間接経費: 4,110千円); 2023年度: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2022年度: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2021年度: 9,490千円 (直接経費: 7,300千円、間接経費: 2,190千円)
• キーワード: ブルガダ症候群 / ゲノムワイド関連解析 / 人種横断的解析 / 選択的スプライシング / ポリジニックリスクスコア / リスク層別化 / マルチオミックス解析 / 人種特異性 / 複雑形質 / GWAS / 突然死 / リスク予測

研究開始時の研究の概要

ブルガダ症候群(BrS)は東アジアに好発する遺伝性致死性不整脈で、多くの疾患関連遺伝子が知られているが、BrSの突然死リスクにはこれらとは別の人種特異的かつ多因子疾患要因の関与が推測される。申請者は致死率の高い日本人BrS 752人のGWASから、既知の3個のSNPに加えて、致死性不整脈の早期発症と関連するSNPと心筋長鎖ノンコーディングRNAの発現を変化させるSNPを見出した。本研究の目的は、①日本人心筋のオミックスデータからSNP量的効果(eQTL)と②SNP周辺の変異・構造異常を解明し、リスクSNPが突然死をもたらす新たな生物学的メカニズムを解明することである。

研究成果の概要

ブルガダ症候群（BrS）は青壮年男性に夜間突然死をもたらす東アジアに多い遺伝性不整脈で、日本では「ぽっくり」と呼ばれる。BrSにみられる臨床的・疫学的な人種差の原因は不明で、アジア人特有の遺伝的リスクの解明が望まれている。
本研究では、日本人（BrS 940例、対照1,634例）でゲノムワイド関連解析（GWAS）を行い、その後、欧州のGWASデータと人種横断的にメタ解析を実施した。日本人特異的GWASで1つ、メタ解析で6つの新規リスク遺伝子座を含む17の疾患関連シグナルを同定した。これらの対立遺伝子効果は人種間で高い相関を示し、BrSの多遺伝子構築が人種を越えて類似していることが示唆された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究は、人種横断GWASによってBrSの新規疾患リスク遺伝子座を明らかにした初の国際共同ゲノム解析研究である。BrSには臨床像や疫学所見に大きな人種差がみられるが、その多遺伝子構築は人種差を越えて類似していることが判明した。しかしBrS型心電図パターンの遺伝的リスクと突然死のリスクとの直接的な関連はまだ明らかにされておらず、異なるアプローチの研究手法が今後の課題となる。

研究成果

• [国際共同研究] INSERM/Nantes University(フランス)
• [国際共同研究] Amsterdam UMC/Utrecht UMC/Maastricht UMC(オランダ)
• [国際共同研究] University of Amsterdam(オランダ)
• [国際共同研究] University of Nantes(フランス)
• [雑誌論文] Brugada syndrome in Japan and Europe: a genome-wide association study reveals shared genetic architecture and new risk loci (2024)
  • 著者名/発表者名: Ishikawa T, Makita N et al.
  • 雑誌名: European Heart Journal 巻: in press 号: 26 ページ: 2320-2332
  • DOI: 10.1093/eurheartj/ehae251
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] TAD boundary deletion causes PITX2-related cardiac electrical and structural defects (2024)
  • 著者名/発表者名: Barc J. Makita N.et al.
  • 雑誌名: Nat Commun 巻: in press
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Disrupted CaV1.2 selectivity causes overlapping long QT and Brugada syndrome phenotypes in the CACNA1C-E1115K iPS cell model (2023)
  • 著者名/発表者名: Kashiwa A、Makiyama T、Kohjitani H、Maurissen T L、Ishikawa T、Yamamoto Y、Wuriyanghai Y、Gao J、Huang H、Imamura T、Aizawa T、Nishikawa M、Chonabayashi K、Mishima H、Ohno S、Toyoda F、Sato S、Yoshiura K、Takahashi K、Yoshida Y、Woltjen K、Horie M、Makita N、Kimura T
  • 雑誌名: Heart Rhythm 巻: 20 号: 1 ページ: 89-99
  • DOI: 10.1016/j.hrthm.2022.08.021
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Novel Calmodulin Variant p.E46K Associated With Severe Catecholaminergic Polymorphic Ventricular Tachycardia Produces Robust Arrhythmogenicity in Human Induced Pluripotent Stem Cell-Derived Cardiomyocytes. (2023)
  • 著者名/発表者名: Gao J, Makiyama T, Yamamoto Y, Kobayashi T, Aoki H, Maurissen TL, Wuriyanghai Y, Kashiwa A, Imamura T, Aizawa T, Huang H, Kohjitani H, Nishikawa M, Chonabayashi K, Fukuyama M, Manabe H, Nakau K, Wada T, Kato K, Toyoda F, Yoshida Y, Makita N, Woltjen K, Ohno S, Kurebayashi N, Murayama T, Sakurai T, Horie M, Kimura T.
  • 雑誌名: Circulation: Arrhythmia and Electrophysiology 巻: 16 号: 3 ページ: 9999-9999
  • DOI: 10.1161/circep.122.011387
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Clinical presentation of calmodulin mutations: the International Calmodulinopathy Registry (2023)
  • 著者名/発表者名: Crotti L, Spazzolini C, Nyegaard M, Fukuyama M, Horie M, Wilde AAM, Wolf CM, Ackerman MJ, Schwartz PJ. et al
  • 雑誌名: European Heart Journal 巻: 44 号: 35 ページ: 3357-3370
  • DOI: 10.1093/eurheartj/ehad418
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] A Noonan‐like pediatric patient with a de novo <i>CBL</i> pathogenic variant and an <i>RNF213</i> polymorphism p.R4810K presenting with cardiopulmonary arrest due to left main coronary artery ostial atresia (2023)
  • 著者名/発表者名: Chida‐Nagai Ayako、Makita Naomasa et al
  • 雑誌名: American Journal of Medical Genetics Part A 巻: 191 号: 12 ページ: 2837-2842
  • DOI: 10.1002/ajmg.a.63370
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Rotors anchored by refractory islands drive torsades de pointes in an experimental model of electrical storm (2022)
  • 著者名/発表者名: Yamazaki M, Makita N, Tsuji Y, et al.
  • 雑誌名: Heart Rhythm 巻: 19 号: 2 ページ: 318-329
  • DOI: 10.1016/j.hrthm.2021.10.012
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] European Heart Rhythm Association (EHRA)/Heart Rhythm Society (HRS)/Asia Pacific Heart Rhythm Society (APHRS)/Latin American Heart Rhythm Society (LAHRS) Expert Consensus Statement on the state of genetic testing for cardiac diseases (2022)
  • 著者名/発表者名: Wilde Arthur A M、Makita N. et al
  • 雑誌名: Europace 巻: 24 号: 8 ページ: 1307-1367
  • DOI: 10.1093/europace/euac030
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] European Heart Rhythm Association (EHRA)/Heart Rhythm Society (HRS)/Asia Pacific Heart Rhythm Society (APHRS)/Latin American Heart Rhythm Society (LAHRS) Expert Consensus Statement on the State of Genetic Testing for Cardiac Diseases (2022)
  • 著者名/発表者名: Wilde Arthur A.M.、Makita N. et al
  • 雑誌名: Heart Rhythm 巻: 19 号: 7 ページ: e1-e60
  • DOI: 10.1016/j.hrthm.2022.03.1225
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Targeted deep sequencing analyses of long QT syndrome in a Japanese population (2022)
  • 著者名/発表者名: NagataY、WatanabeR、EichhornC、OhnoS、AibaT、IshikawaT、NakanoY、AizawaY、HayashiKi、MurakoshiN、NakajimaT、YagiharaN、MishimaH、SudoT、HiguchiC、TakahashiA、SekineA、MakiyamaT、TanakaY、WatanabeA、TachibanaM、MoritaH、YoshiuraK-i、TsunodaT、WatanabeH、KurabayashiM、NogamiA、KiharaY、HorieM、ShimizuW、MakitaN、TanakaT
  • 雑誌名: PLOS ONE 巻: 17 号: 12 ページ: e0277242-e0277242
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0277242
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy in a Japanese patient with a homozygous founder variant of DSG2 in the East Asian population (2022)
  • 著者名/発表者名: Murakami Haruka、Tanimoto Yoko、Tanimoto Kojiro、Inoue Satomi、Ishikawa Taisuke、Makita Naomasa、Yamazawa Kazuki
  • 雑誌名: Human Genome Variation 巻: 9 号: 1 ページ: 28-28
  • DOI: 10.1038/s41439-022-00206-9
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Electrocardiographic Diagnosis of Hypertrophic Cardiomyopathy in the Pre- and Post-Diagnostic Phases in Children and Adolescents (2021)
  • 著者名/発表者名: Yoshinaga M, Horigome H, Yasuda K, Kogaki S, Tateno S, Ohta K, Hirono K, Hosokawa S, Takechi F, Ishikawa Y, Hata T, Ichida F, Ohno S, Makita N, Horie M, Takahashi H, Nagashima M.
  • 雑誌名: Circulation Journal 巻: 86 号: 1 ページ: 118-127
  • DOI: 10.1253/circj.CJ-21-0376
  • NAID: 130008132672
  • ISSN: 1346-9843, 1347-4820
  • 年月日: 2021-12-24
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Novel electrocardiographic criteria for short QT syndrome in children and adolescents (2021)
  • 著者名/発表者名: Suzuki H, Horie M, Ishikawa T, Makita N, Nagashima M, et al.
  • 雑誌名: EP Europace 巻: 23 号: 12 ページ: 2029-2038
  • DOI: 10.1093/europace/euab097
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Estimating the Posttest Probability of Long QT Syndrome Diagnosis for Rare <i>KCNH2</i> Variants (2021)
  • 著者名/発表者名: Kozek K, Wada Y, Makita N, Ishikawa T, Crotti L, Kroncke BM, et al.
  • 雑誌名: Circulation: Genomic and Precision Medicine 巻: 14 号: 4
  • DOI: 10.1161/circgen.120.003289
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Functionally validated SCN5A variants allow interpretation of pathogenicity and prediction of lethal events in Brugada syndrome. (2021)
  • 著者名/発表者名: Ishikawa T, Kimoto H, Mishima H, Yamagata K, Ogata S, Aizawa Y, Hayashi K, Morita H, Nakajima T, Nakano Y, Nagase S, Murakoshi N, Kowase S, Ohkubo K, Aiba T, Morimoto S, Ohno S, Kamakura S, Nogami A, Takagi M, Karakachoff M, Dina C, Schott JJ, Yoshiura KI, Horie M, Shimizu W, Nishimura K, Kusano K, Makita N.
  • 雑誌名: Eur Heart J. 巻: 42(29) 号: 29 ページ: 2854-2863
  • DOI: 10.1093/eurheartj/ehab254
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Enhancing rare variant interpretation in inherited arrhythmias through quantitative analysis of consortium disease cohorts and population controls (2020)
  • 著者名/発表者名: 2.Walsh R, Lahrouchi N, Tadros R, Kyndt F, Glinge C, Postema PG, et al.
  • 雑誌名: Genetics in Medicine 巻: 23 号: 1 ページ: 47-58
  • DOI: 10.1038/s41436-020-00946-5
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] Pupulation-specific and cross-ancestry genome-wide association study indentifies shared gemetic architecture and 6 new risk loci including CAMK2D associated with Brugada syndrome (2023)
  • 著者名/発表者名: Naomasa Makita et al.
  • 学会等名: European Society of Cardiology Congress 2023
  • 国際学会
• [学会発表] Non-coding Deletion Induces 3D Chromatin Remodelling And Pitx2 Expression Dysregulation Associated With A Syndromic Cardiac Disorder (2022)
  • 著者名/発表者名: Baudic, M. Makita, N et al
  • 学会等名: Heart Rhythm Society
  • 国際学会
• [学会発表] Brugada Syndrome Risk Prediction (2021)
  • 著者名/発表者名: Makita N.
  • 学会等名: Taiwan Heart Rhythm Society Autumn Forum
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 網羅的遺伝子解析と不整脈研究の進歩 (2021)
  • 著者名/発表者名: 蒔田直昌
  • 学会等名: 第57回日本小児循環器学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] Brugada症候群の突然死リスクを遺伝的にどう評価するか (2021)
  • 著者名/発表者名: 蒔田直昌
  • 学会等名: 第67回日本不整脈心電学会学術大会
  • 招待講演
• [学会発表] Functionally Validated SCN5A Variants Allow Interpretation of Pathogenicity and Prediction of Lethal Events in Brugada Syndrome (2021)
  • 著者名/発表者名: Makita N.
  • 学会等名: 第67回日本不整脈心電学会学術大会
  • 招待講演
• [学会発表] ブルガダ症候群の突然死リスクを遺伝的にどう評価するか (2021)
  • 著者名/発表者名: 蒔田直昌
  • 学会等名: 第30回東京循環器小児科治療AGORA
  • 招待講演
• [図書] 週刊 医学の歩み (2022)
  • 著者名/発表者名: 蒔田直昌 石川泰輔
  • 総ページ数: 6
  • 出版者: 医歯薬出版株式会社
• [備考] 国立循環器病研究センター 創薬オミックス解析センター 研究ついて
  • URL: https://www.ncvc.go.jp/oic/divisions/omix/research/project02/
• [学会・シンポジウム開催] JSPS/NWO BILATERAL SEMINAR (2023)