早期CKD患者の精密医療を目指した予後評価法の開発

• 研究課題/領域番号: 21H02935
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分53040:腎臓内科学関連
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 猪阪 善隆 大阪大学, 大学院医学系研究科, 教授 (00379166)
• 研究分担者: 山本 陵平 大阪大学, キャンパスライフ健康支援・相談センター, 教授 (00533853) ; 木村 友則 大阪大学, 大学院医学系研究科, 招へい准教授 (00631300) ; 井上 和則 大阪大学, 大学院医学系研究科, 助教 (10631301) ; 水井 理之 大阪大学, 大学院医学系研究科, 講師 (30423106) ; 松井 功 大阪大学, 大学院医学系研究科, 講師 (60456986) ; 高畠 義嗣 大阪大学, 医学系研究科, 講師 (30403075)
• 研究期間 (年度): 2021-04-01 – 2024-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2023年度)
• 配分額: 17,810千円 (直接経費: 13,700千円、間接経費: 4,110千円); 2023年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2022年度: 5,460千円 (直接経費: 4,200千円、間接経費: 1,260千円); 2021年度: 10,660千円 (直接経費: 8,200千円、間接経費: 2,460千円)
• キーワード: オートファジー / AIによる腎病理解析 / シングルセルRNA解析 / Single cell RNA seq / AI / CKD / シングルセルRNA-seq解析 / エクソソーム解析

研究開始時の研究の概要

我が国の透析患者の増加は医療経済的にも重大な問題であり、その対処法開発は喫緊の課題
である。2018年度腎疾患対策報告書の掲げるkey performance indicator (KPI)である、「2028年までに新規透析導入患者数を10%削減すること」を達成するために早期慢性腎臓病
(CKD)患者の精密医療を目指した予後評価法を開発する。

研究実績の概要

AIを用いた腎生検診断において、内皮細胞、メサンギウム領域、基底膜、上皮細胞の領域ごとに詳細な所見を付けるために、組織学的特徴量抽出プロセスの効率化が望まれる。本研究では自己教師あり学習の一つであるDINOを糸球体画像に応用し，その有用性を検討した。腎生検 PAS 染色画像 384 枚から目視で得た糸球体 10423 枚を用い、VisionTransformer（ViT）をbackboneとして DINO により学習させたモデルの注目箇所について得られた feature mapをPCAを用いて解析したところ、糸球体の形態的特徴を個別に認識していることを確認した。また、疾患分類タスク（微小糸球体病変、メサンギウム増殖性糸球体腎炎、膜性腎症、糖尿病性腎症の 4クラス分類）では、DINO 学習済み ViT を用いることにより糸球体の特徴をより効果的に抽出できる可能性があることを確認した。
AKI患者の腎臓で発現が低下しているが、AKIの発症やAKIからCKDへの移行における役割は不明である。本研究では、CKD患者の腎尿細管ではMONDOAの発現が低下していた。また、マウス腎臓では、MONDOAの発現は虚血下で減少し、再灌流下で増加した。尿酸細胞におけるMondoAの遺伝子ノックダウンはオートファジーを阻害し、Rubiconの発現増加を介してAKIに対する脆弱性を増加させた。MondoA欠損I/R障害腎におけるRubiconの抑制はオートファジーを活性化し、ミトコンドリア機能を保護した。I/R後の回復期にMondoAを欠損させると、TFEB-PGC1α軸のダウンレギュレーションを介して腎障害が悪化した。以上より、MondoAがオートファジーを維持することによってAKIに対する脆弱性を防御し、その後ミトコンドリア機能を回復させることによりCKDへの進行を予防することが確認できた。

現在までの達成度 (段落)

令和5年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

令和5年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Association between urinary uric acid excretion and kidney outcome in patients with CKD (2024)
  • 著者名/発表者名: Asahina Yuta、Sakaguchi Yusuke、Oka Tatsufumi、Hattori Koki、Kawaoka Takayuki、Doi Yohei、Yamamoto Ryohei、Matsui Isao、Mizui Masayuki、Kaimori Jun-Ya、Isaka Yoshitaka
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 14 号: 1 ページ: 5119-5119
  • DOI: 10.1038/s41598-024-55809-9
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Development of a three-dimensional HPLC system for the determination of serine, threonine and allo-threonine enantiomers in the plasma of patients with chronic kidney disease (2024)
  • 著者名/発表者名: Oyaide Mai、Ishii Chiharu、Akita Takeyuki、Kimura Tomonori、Sakai Shinsuke、Mizui Masayuki、Mita Masashi、Ide Tomomi、Isaka Yoshitaka、Hamase Kenji
  • 雑誌名: Journal of Chromatography A 巻: 1719 ページ: 464739-464739
  • DOI: 10.1016/j.chroma.2024.464739
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Evaluation of Individual Variation of d-Amino Acids in Human Plasma by a Two-Dimensional LC-MS/MS System and Application to the Early Diagnosis of Chronic Kidney Disease (2024)
  • 著者名/発表者名: Ishii Chiharu、Akita Takeyuki、Kimura Tomonori、Sakai Shinsuke、Mita Masashi、Ide Tomomi、Isaka Yoshitaka、Hamase Kenji
  • 雑誌名: Analytical Chemistry 巻: 96 号: 12 ページ: 4876-4883
  • DOI: 10.1021/acs.analchem.3c05309
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] HKDC1, a target of TFEB, is essential to maintain both mitochondrial and lysosomal homeostasis, preventing cellular senescence (2024)
  • 著者名/発表者名: 1.Cui, M., Yamano, K., Yamamoto, K., Yamamoto-Imoto, H., Minami, S., Yamamoto, T., Matsui, S., Kaminishi, T., Shima, T., Ogura, M., Tsuchiya, M., Nishino, K., Layden B., Kato, H., Ogawa, H., Oki, S., Okada, Y., Isaka, Y., Kosako, H., Matsuda, N., *Yoshimori, T., *Nakamura, S.
  • 雑誌名: Proceedings of the National Academy of Sciences 巻: 121 号: 2
  • DOI: 10.1073/pnas.2306454120
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] d-Alanine Affects the Circadian Clock to Regulate Glucose Metabolism in the Kidney (2023)
  • 著者名/発表者名: Sakai Shinsuke、Tanaka Youichi、Tsukamoto Yusuke、Kimura-Ohba Shihoko、Hesaka Atsushi、Hamase Kenji、Hsieh Chin-Ling、Kawakami Eiryo、Ono Hiraku、Yokote Kotaro、Yoshino Mitsuaki、Okuzaki Daisuke、Matsumura Hiroyo、Fukushima Atsuko、Mita Masashi、Nakane Maiko、Doi Masao、Isaka Yoshitaka、Kimura Tomonori
  • 雑誌名: Kidney360 巻: 5 号: 2 ページ: 237-251
  • DOI: 10.34067/kid.0000000000000345
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Age-associated decline of MondoA drives cellular senescence through impaired autophagy and mitochondrial homeostasis (2022)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto-Imoto Hitomi et al.,
  • 雑誌名: Cell Reports 巻: 38 号: 9 ページ: 110444-110444
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2022.110444
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Identification of Diabetic Nephropathy in Patients Undergoing Kidney Biopsy through Blood and Urinary Profiles of d-Serine (2021)
  • 著者名/発表者名: Iwata Yukimasa、Okushima Hiroki、Hesaka Atsushi、Kawamura Masataka、Imamura Ryoichi、Takahara Shiro、Horio Masaru、Tanaka Youko、Ikeda Tatsuhiko、Nakane Maiko、Mita Masashi、Hayashi Terumasa、Isaka Yoshitaka、Kimura Tomonori
  • 雑誌名: Kidney360 巻: 2 号: 11 ページ: 1734-1742
  • DOI: 10.34067/kid.0004282021
  • 査読あり
• [雑誌論文] d-Serine Mediates Cellular Proliferation for Kidney Remodeling (2021)
  • 著者名/発表者名: Hesaka Atsushi、Tsukamoto Yusuke、Nada Shigeyuki、Kawamura Masataka、Ichimaru Naotsugu、Sakai Shinsuke、Nakane Maiko、Mita Masashi、Okuzaki Daisuke、Okada Masato、Isaka Yoshitaka、Kimura Tomonori
  • 雑誌名: Kidney360 巻: 2 号: 10 ページ: 1611-1624
  • DOI: 10.34067/kid.0000832021
  • 査読あり
• [雑誌論文] Quantitative Analyses of Foot Processes, Mitochondria, and Basement Membranes by Structured Illumination (2021)
  • 著者名/発表者名: Matsumoto Ayumi、Matsui Isao、Katsuma Yusuke、Yasuda Seiichi、Shimada Karin、Namba-Hamano Tomoko、Sakaguchi Yusuke、Kaimori Jun-ya、Takabatake Yoshitsugu、Inoue Kazunori、Isaka Yoshitaka
  • 雑誌名: Kidney International Reports 巻: 6 号: 7 ページ: 1923-1938
  • DOI: 10.1016/j.ekir.2021.04.021
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Single cell RNA sequencing uncovers cellular developmental sequences and novel potential intercellular communications in embryonic kidney (2021)
  • 著者名/発表者名: Isao Matsui, Ayumi Matsumoto, Kazunori Inoue, Yusuke Katsuma, Seiichi Yasuda, Karin Shimada, Yusuke Sakaguchi, Masayuki Mizui, Jun-Ya Kaimori, Yoshitsugu Takabatake, Yoshitaka Isaka
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 11 号: 1 ページ: 73-73
  • DOI: 10.1038/s41598-020-80154-y
  • 査読あり / オープンアクセス