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魚鱗癬での表皮脂質異常・バリア障害と炎症とのクロストークの解明と新規治療への展開

研究課題

研究課題/領域番号 21H02941
研究種目

基盤研究(B)

配分区分補助金
応募区分一般
審査区分 小区分53050:皮膚科学関連
研究機関名古屋大学

研究代表者

秋山 真志  名古屋大学, 医学系研究科, 教授 (60222551)

研究分担者 室 慶直  名古屋大学, 医学系研究科, 准教授 (80270990)
武市 拓也  名古屋大学, 医学系研究科, 准教授 (30754931)
棚橋 華奈  名古屋大学, 医学系研究科, 講師 (70823467)
滝 奉樹  名古屋大学, 医学部附属病院, 助教 (00846727)
研究期間 (年度) 2021-04-01 – 2024-03-31
研究課題ステータス 交付 (2023年度)
配分額 *注記
17,420千円 (直接経費: 13,400千円、間接経費: 4,020千円)
2023年度: 5,460千円 (直接経費: 4,200千円、間接経費: 1,260千円)
2022年度: 5,460千円 (直接経費: 4,200千円、間接経費: 1,260千円)
2021年度: 6,500千円 (直接経費: 5,000千円、間接経費: 1,500千円)
キーワード遺伝子 / 脂質 / 皮膚バリア / 魚鱗癬 / 炎症 / 角化 / 表皮
研究開始時の研究の概要

本研究では、常染色体劣性先天性魚鱗癬(ARCI)の病態における、表皮の脂質異常・バリア障害と炎症との相互作用を解明し、その相互作用の抑制による新規治療法の開発を目指す。
具体的には、研究代表者らが集積してきたARCI患者の網羅的病因解明、ARCIの表皮脂質異常・バリア障害の解析、ARCI患者・モデルマウスの皮膚・血液での遺伝子・蛋白発現のプロファイリングを行う。それらのデータから、表皮脂質異常・バリア障害と炎症との相互作用機序とその抑制法を解明し、ドラッグ・リポジショニング等によるARCIの新規治療法を提案する。
バリア障害に起因するアレルギー性疾患の予防、治療への本成果の波及が期待される。

研究実績の概要

本研究では、「(1)常染色体劣性先天性魚鱗癬(ARCI)患者の網羅的病因解明とデータバンク、バイオバンク作成プロジェクト」、「(2)ARCIの表皮脂質異常・バリア障害の解析プロジェクト」、「(3)ARCI患者・モデルマウスの皮膚・血液での遺伝子・蛋白発現プロファイリングプロジェクト」「(4)ARCIでの表皮脂質異常・バリア障害と炎症の相互作用の解明プロジェクト」、「(5)ARCIの新規治療法の提案プロジェクト」の5つのプロジェクトを施行する。本年度は、前年度から引き続き、上記(1)―(3)を併行して進め、(4)にも一部着手した。具体的な本年度の研究実績は以下である。
1)ARCI患者の網羅的病因解明とデータバンク、バイオバンク作成プロジェクト:全国的なARCI患者の集積と脂質関連病因遺伝子の同定を行い、多数のARCI患者臨床情報と病因の遺伝情報(主に脂質関連遺伝子の病因遺伝子変異)を患者レジストリへ登録、データバンクの作成を行った。患者のDNA、RNA、皮膚組織等の生体試料のバイオバンクの作成を開始した。
2)ARCIの表皮脂質異常・バリア障害の解析プロジェクト:ARCI患者から角層を採取し、脂質分析を施行し、患者の皮膚バリア障害も評価した。また、ARCI患者の病因遺伝子変異をノックインした疾患モデルマウスでも、脂質分析と皮膚バリア障害の評価を行った。
3)ARCI患者・モデルマウスの皮膚・血液での遺伝子・蛋白発現プロファイリングプロジェクト:ARCI患者とモデルマウスの皮膚、血液検体を用いて、網羅的にmRNA発現、タンパク発現を解析し、発現プロファイリングを行った。
4)ARCIでの表皮脂質異常・バリア障害と炎症の相互作用の解明プロジェクト
上記、ARCI患者とモデルマウスにおいて、脂質異常、バリア障害と炎症との相互作用を、蛋白・遺伝子発現プロファイル等から解明した。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

3: やや遅れている

理由

本研究の計画立案当初の予想に反し、新たな知見により、常染色体劣性先天性魚鱗癬(ARCI)患者の病因遺伝子変異をノックインしたARCIモデルマウスの皮膚での遺伝子発現プロファイリングを正確に行うためには、皮膚サンプリングのタイミング(胎児期、または、日齢)、採取部位の詳しい検討が必要であることが判明した。本研究の遂行上、ノックインARCIモデルマウスの皮膚での正確な遺伝子発現プロファイリングが不可欠なため、皮膚遺伝子発現プロファイリングに最適なARCIモデルマウスの皮膚サンプリングのタイミング、採取部位を決定するためのパイロットスタディを、当初の計画に追加して実施する必要が生じた。そのため、それらの追加実験を施行したため、研究の進捗状況に若干の遅れを生じた。

今後の研究の推進方策

本研究では、下記の5つのプロジェクトを、順次、施行する計画である。前年度までは、(1)-(3)のプロジェクトを併行して進めつつ、(4)のプロジェクトも遂行した。今後は、(1)-(4)のプロジェクトを併行して進めつつ、(5)のプロジェクトも遂行する。各プロジェクトについての今後の研究の具体的な推進方策は以下である。
1)ARCI患者の網羅的病因解明とデータバンク、バイオバンク作成プロジェクト:全国的なARCI患者の集積と脂質関連病因遺伝子の同定を行い、多数のARCI患者臨床情報と病因の遺伝情報(主に脂質関連遺伝子の病因遺伝子変異)を患者レジストリへ登録、データバンクを作る。患者のDNA、RNA、皮膚組織等の生体試料のバイオバンクの作成を進める。
2)ARCIの表皮脂質異常・バリア障害の解析プロジェクト:ARCI患者から角層を採取し、脂質分析を施行するし、患者の皮膚バリア障害も評価する。また、ARCI患者の病因遺伝子変異をノックインした疾患モデルマウスでも、脂質分析と皮膚バリア障害の評価を行う。
3)ARCI患者・モデルマウスの皮膚・血液での遺伝子・蛋白発現プロファイリングプロジェクト:ARCI患者とモデルマウスの皮膚、血液検体を用いて、網羅的にmRNA発現、タンパク発現を解析し、発現プロファイリングを行う。
4)ARCIでの表皮脂質異常・バリア障害と炎症の相互作用の解明プロジェクト:上記、ARCI患者とモデルマウスにおいて、脂質異常、バリア障害と炎症との相互作用を、蛋白・遺伝子発現プロファイル等から解明する。
5)ARCIの新規治療法の提案プロジェクト:本研究で得られたARCIでの炎症の果たす役割、その機序のデータから、効果の期待される薬剤について、モデルマウスの治療実験を行い、新規治療法を提案する。

報告書

(2件)
  • 2022 実績報告書
  • 2021 実績報告書
  • 研究成果

    (19件)

すべて 2024 2023 2022 2021 2020 その他

すべて 雑誌論文 (15件) (うち国際共著 2件、 査読あり 15件、 オープンアクセス 3件) 学会発表 (3件) (うち国際学会 1件、 招待講演 3件) 備考 (1件)

  • [雑誌論文] Cross-sectional nationwide epidemiologic survey on quality of life and treatment efficacy in Japanese patients with congenital ichthyoses.2024

    • 著者名/発表者名
      Suzuki Y, Tanahashi K, Terashima-Murase C, Takeichi T, Kobayashi Y, Kinoshita F, Akiyama M.
    • 雑誌名

      J Dermatol Sci

      巻: 113 号: 1 ページ: 2-9

    • DOI

      10.1016/j.jdermsci.2023.11.002

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Novel homozygous missense mutation c.1654G>T in the ALOX12B gene causing congenital ichthyosiform erythroderma.2023

    • 著者名/発表者名
      Mae K, Kawakami Y, Kajita A, Takeichi T, Noda T, Hirai Y, Akiyama M, Morizane S.
    • 雑誌名

      J Dermatol

      巻: 50 号: 1

    • DOI

      10.1111/1346-8138.16601

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書 2021 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Ichthyosis.2023

    • 著者名/発表者名
      Gutierrez-Cerrajero C, Sprecher E, Paller A, Akiyama M, Mazereeuw-Hautier J, Hernandez-Martin A, Gonzalez-Sarmiento R.
    • 雑誌名

      Nat Rev Dis Primers

      巻: 9 号: 1 ページ: 3-3

    • DOI

      10.1038/s41572-023-00419-4

    • NAID

      40015437001

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書 2021 実績報告書
    • 査読あり / 国際共著
  • [雑誌論文] Ichthyotic skin lesions of Conradi-Hunermann-Happle syndrome successfully treated with dupilumab.2023

    • 著者名/発表者名
      Fukaura R, Takeichi T, Ebata A, Murase C, Muro Y, Akiyama M.
    • 雑誌名

      J Eur Acad Dermatol Venereol

      巻: 37 号: 6

    • DOI

      10.1111/jdv.18894

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] KLK11 ichthyosis: large truncal hyperkeratotic pigmented plaques underscore a distinct autosomal dominant disorder of cornification.2023

    • 著者名/発表者名
      Takeichi T, Ito Y, Lee JYW, Murase C, Okuno Y, Muro Y, McGrath JA, Akiyama M.
    • 雑誌名

      Br J Dermatol

      巻: 189 号: 1 ページ: 134-136

    • DOI

      10.1093/bjd/ljad082

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 査読あり / 国際共著
  • [雑誌論文] Patients with keratinization disorders due to ABCA12 variants showing pityriasis rubra pilaris phenotypes.2023

    • 著者名/発表者名
      Takeichi T, Hamada T, Yamamoto M, Ito Y, Kawaguchi A, Kobashi H, Yoshikawa T, Koga H, Ishii N, Nakama T, Muro Y, Ogi T, Akiyama M.
    • 雑誌名

      J Dermatol.

      巻: 51 号: 1 ページ: 101-105

    • DOI

      10.1111/1346-8138.16967

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Case of harlequin ichthyosis in preterm infant with a compound heterozygous ABCA12 missense mutation.2022

    • 著者名/発表者名
      Miyazaki M, Ohkawa N, Miyabayashi K, Shoji H, Takeichi T, Kantake M, Akiyama M, Shimizu T
    • 雑誌名

      J Dermatol

      巻: 49 号: 4 ページ: 137-139

    • DOI

      10.1111/1346-8138.16277

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書 2021 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Case of ichthyosis with confetti caused by KRT10 mutation, complicated with multiple malignant melanomas.2022

    • 著者名/発表者名
      Ito Yasutoshi、Takeichi Takuya、Nakagawa Koichi、Tanahashi Kana、Muro Yoshinao、Ogi Tomoo、Akiyama Masashi
    • 雑誌名

      The Journal of Dermatology

      巻: 49 号: 7

    • DOI

      10.1111/1346-8138.16348

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書 2021 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Deep Phenotyping of Superficial Epidermolytic Ichthyosis due to a Recurrent Mutation in KRT22022

    • 著者名/発表者名
      Suzuki Yuika、Takeichi Takuya、Tanahashi Kana、Muro Yoshinao、Suga Yasushi、Ogi Tomoo、Akiyama Masashi
    • 雑誌名

      International Journal of Molecular Sciences

      巻: 23 号: 14 ページ: 7791-7791

    • DOI

      10.3390/ijms23147791

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書 2021 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Ceramide profiling of stratum corneum in Sjogren-Larsson syndrome2022

    • 著者名/発表者名
      Arai Ayami, Takeichi Takuya, Wakamoto Hiroyuki, Sassa Takayuki, Ito Yasutoshi, Murase Yuya, Ogi Tomoo, Akiyama Masashi, Kihara Akio
    • 雑誌名

      Journal of Dermatological Science

      巻: 107 号: 3 ページ: 114-122

    • DOI

      10.1016/j.jdermsci.2022.08.003

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書 2021 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Ceramide Analysis in Combination With Genetic Testing May Provide a Precise Diagnosis for Self-Healing Collodion Babies2022

    • 著者名/発表者名
      Takeichi Takuya, Ohno Yusuke, Tanahashi Kana, Ito Yasutoshi, Shiraishi Ken, Utsunomiya Ryo, Yoshida Satoshi, Ikeda Kenta, Nomura Hayato, Morizane Shin, Sayama Koji, Ogi Tomoo, Muro Yoshinao, Kihara Akio, Akiyama Masashi
    • 雑誌名

      Journal of Lipid Research

      巻: 63 号: 12 ページ: 100308-100308

    • DOI

      10.1016/j.jlr.2022.100308

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書 2021 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Acylceramide is a key player in skin barrier function: insight into the molecular mechanisms of skin barrier formation and ichthyosis pathogenesis.2021

    • 著者名/発表者名
      Akiyama M.
    • 雑誌名

      FEBS J

      巻: 288 号: 7 ページ: 2119-2130

    • DOI

      10.1111/febs.15497

    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] MEDNIK-like syndrome due to compound heterozygous mutations in AP1B1.2021

    • 著者名/発表者名
      Ito Y, Takeichi T, Igari S, Mori T, Ono A, Suyama K, Takeuchi S, Muro Y, Ogi T, Hosoya M, Yamamoto T, Akiyama M.
    • 雑誌名

      J Eur Acad Dermatol Venereol

      巻: 35 号: 5

    • DOI

      10.1111/jdv.17098

    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Successful dupilumab treatment for ichthyotic and atopic features of Netherton syndrome.2021

    • 著者名/発表者名
      Murase C, Takeichi T, Taki T, Yoshikawa T, Suzuki A, Ogi T, Suga Y, Akiyama M.
    • 雑誌名

      J Dermatol Sci

      巻: 102 号: 2 ページ: 126-129

    • DOI

      10.1016/j.jdermsci.2021.03.003

    • NAID

      120007175359

    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Hereditary Mucoepithelial Dysplasia and Autosomal-Dominant IFAP Syndrome Is a Clinical Spectrum Due to SREBF1 Variants2020

    • 著者名/発表者名
      Murase Chiaki、Takeichi Takuya、Nomura Toshifumi、Ogi Tomoo、Akiyama Masashi
    • 雑誌名

      Journal of Investigative Dermatology

      巻: in press 号: 6 ページ: 1596-1598

    • DOI

      10.1016/j.jid.2020.09.035

    • NAID

      120007175360

    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 査読あり
  • [学会発表] Complicated genetic background of palmoplantar keratoderma in Japanese: A heterozygous SERPINB7 variant is a possible modifying factor for clinical features2023

    • 著者名/発表者名
      Masashi Akiyama
    • 学会等名
      International Pachyonychia Congenita Consortium Symposium in Tokyo
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] 遺伝子検査が開く、遺伝性皮膚疾患の新時代2023

    • 著者名/発表者名
      秋山真志
    • 学会等名
      第39回日本臨床皮膚科医会総会・学術大会
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] Acylceramide in skin barrier and ichthyosis2021

    • 著者名/発表者名
      Masashi Akiyama
    • 学会等名
      The 47th Annual Meeting of the Taiwanese Dermatological Association
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 招待講演
  • [備考] 名古屋大学大学院医学系研究科皮膚科学分野のホームページ

    • URL

      https://www.med.nagoya-u.ac.jp/derma/

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書 2021 実績報告書

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公開日: 2021-04-28   更新日: 2024-12-25  

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