次世代ヒト化患者腫瘍組織移植モデルによる高精度治療創薬支援プラットフォームの確立

• 研究課題/領域番号: 21H02949
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分54010:血液および腫瘍内科学関連
• 研究機関: 愛媛大学
• 研究代表者: 竹中 克斗 愛媛大学, 医学系研究科, 教授 (30301295)
• 研究期間 (年度): 2021-04-01 – 2024-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2023年度)
• 配分額: 17,420千円 (直接経費: 13,400千円、間接経費: 4,020千円); 2023年度: 5,460千円 (直接経費: 4,200千円、間接経費: 1,260千円); 2022年度: 5,460千円 (直接経費: 4,200千円、間接経費: 1,260千円); 2021年度: 6,500千円 (直接経費: 5,000千円、間接経費: 1,500千円)
• キーワード: 患者腫瘍組織移植モデル / 免疫不全マウス / SIRPA / マクロファージ寛容 / がん幹細胞 / 患者組織移植モデル / ヒト疾患モデル

研究開始時の研究の概要

ヒト正常造血幹細胞のアッセイ系として開発された免疫不全マウスによる異種移植の系は、患者腫瘍組織移植モデルによる抗がん剤の治療効果予測への応用、あるいはマウス内のヒト細胞への病原体感染実験モデル・ワクチン開発への応用が期待されている。このような多方面への展開には、ヒト移植片の「全般的生着効率の向上」が極めて重要であり、我々が独自に開発した「完全マクロファージ寛容」「骨髄ニッチのオープン化」を導入したマウスを組み合わせ、あらゆる疾患を再現可能な全般的疾患再現モデルを構築し、高精度医療を横断的にサポートする次世代ヒト化患者腫瘍組織移植モデルを確立する

研究成果の概要

ヒト正常造血幹細胞のアッセイ系として開発された免疫不全マウスによる異種移植の系は、ヒト疾患再現モデルとして、造血器腫瘍・固形腫瘍の幹細胞純化や幹細胞標的治療の開発への応用が期待されている。本課題では、現在の異種移植系の問題点を克服した全般的疾患再現モデルを構築可能な患者腫瘍組織移植（PDX）モデルの開発を目指した。B6バックグラウンドで、Rag2欠損、IL2Rｇ欠損に、骨髄ニッチオープン化のためのKit変異を導入し、ヒトSIRPAノックインによって「完全マクロファージ寛容」導入も完了した次世代PDXモデルの完成形であるBRGhSKの樹立を完了し、本研究課題のマウスモデルの樹立に成功した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本課題では、これまでの知見と実績をベースに全般的疾患再現モデルを構築可能な患者腫瘍組織移植（PDX）モデルを開発し、腫瘍性幹細胞純化や創薬開発支援の基盤整備をすすめることができた。我々が樹立したPDXモデルは、腫瘍性幹細胞の同定感度が飛躍的に高くなっており、種々の疾患モデルに応用可能で、さらに、樹立された疾患モデルマウスは、ヒト細胞の薬剤感受性試験、再生医療や分子標的治療・遺伝子治療の前臨床試験などに応用可能である。

研究成果

• [雑誌論文] Outcomes of allogeneic hematopoietic cell transplantation under letermovir prophylaxis for cytomegalovirus infection (2023)
  • 著者名/発表者名: Takenaka Katsuto、Fuji Shigeo、Matsukawa Toshihiro、et al.
  • 雑誌名: Annals of Hematology 巻: 103 号: 1 ページ: 285-296
  • DOI: 10.1007/s00277-023-05474-1
  • 査読あり
• [雑誌論文] Real-world clinical characteristics of post-essential thrombocythemia and post-polycythemia vera myelofibrosis (2023)
  • 著者名/発表者名: Shide K, Takenaka K, Kitanaka A, Numata A, Kameda T, Yamauchi T, Inagaki A, Mizuno S, Takami A, Ito S, Hagihara M, Usuki K, Maekawa T, Sunami K, Ueda Y, Tsutsui M, Ando M, Komatsu N, Ozawa K, Kurokawa M, Arai S, Mitani K, Akashi K, Shimoda K
  • 雑誌名: Annals of Hematology 巻: 103 号: 1 ページ: 97-103
  • DOI: 10.1007/s00277-023-05528-4
  • 査読あり
• [雑誌論文] Reinforced antimyeloma therapy via dual-lymphoid activation mediated by a panel of antibodies armed with bridging-BiTE (2023)
  • 著者名/発表者名: Konishi Tatsuya、Ochi Toshiki、Maruta Masaki、Tanimoto Kazushi、Miyazaki Yukihiro、Iwamoto Chika、Saitou Takashi、Imamura Takeshi、Yasukawa Masaki、Takenaka Katsuto
  • 雑誌名: Blood 巻: 142 号: 21 ページ: 1789-1805
  • DOI: 10.1182/blood.2022019082
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Nationwide prospective survey of secondary myelofibrosis in Japan: superiority of DIPSS-plus to MYSEC-PM as a survival risk model (2023)
  • 著者名/発表者名: Shide K, Takenaka K, Kitanaka A, Numata A, Kameda T, Yamauchi T, Inagaki A, Mizuno S, Takami A, Ito S, Hagihara M, Usuki K, Maekawa T, Sunami K, Ueda Y, Tsutsui M, Ando M, Komatsu N, Ozawa K, Kurokawa M, Arai S, Mitani K, Akashi K, Shimoda K
  • 雑誌名: Blood Cancer Journal 巻: 13 号: 1 ページ: 110-110
  • DOI: 10.1038/s41408-023-00869-9
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Long-term transition of antibody titers in healthcare workers following the first to fourth doses of mRNA COVID-19 vaccine: Comparison of two automated SARS-CoV-2 immunoassays (2023)
  • 著者名/発表者名: Taniguchi Yumi、Suemori Koichiro、Tanaka Keiko、Okamoto Ai、Murakami Akiko、Miyamoto Hitoshi、Takasuka Yasunori、Yamashita Masakatsu、Takenaka Katsuto
  • 雑誌名: Journal of Infection and Chemotherapy 巻: 29 号: 5 ページ: 534-538
  • DOI: 10.1016/j.jiac.2023.01.007
  • 査読あり
• [雑誌論文] Two-Year Seroprevalence Surveys of SARS-CoV-2 Antibodies among Outpatients and Healthcare Workers in Ehime, Japan (2022)
  • 著者名/発表者名: Suemori Koichiro、Taniguchi Yumi、Okamoto Ai、Murakami Akiko、Ochi Fumihiro、Aono Harutaka、Hato Naohito、Osawa Haruhiko、Miyamoto Hitoshi、Sugiyama Takashi、Yamashita Masakatsu、Tauchi Hisamichi、Takenaka Katsuto
  • 雑誌名: Japanese Journal of Infectious Diseases 巻: 75 号: 5 ページ: 523-526
  • DOI: 10.7883/yoken.JJID.2022.155
  • ISSN: 1344-6304, 1884-2836
  • 年月日: 2022-09-30
  • 査読あり
• [雑誌論文] Hematopoietic stem progenitor cells with malignancy‐related gene mutations in patients with acquired aplastic anemia are characterized by the increased expression of CXCR4 (2022)
  • 著者名/発表者名: Katagiri Takamasa,Espinoza Luis,Uemori Mizuho,Ikeda Honoka,Hosokawa Kohei,Ishiyama Ken,Yoroidaka Takeshi,Imi Tatsuya,Takamatsu Hiroyuki,Ozawa Tatsuhiko,Kishi Hiroyuki,Yamamoto Yasuhiko,Elbadry Mahmoud,Yoshida Yoshinori,Chonabayashi Kazuhisa,Takenaka Katsuto,Akashi Koichi,Nannya Yasuhito,Ogawa Seishi,Nakao Shinji
  • 雑誌名: eJHaem 巻: 3 号: 3 ページ: 669-680
  • DOI: 10.1002/jha2.515
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Correction to: Efficacy and safety of ropeginterferon alfa-2b in Japanese patients with polycythemia vera: an open-label, single-arm, phase 2 study (2022)
  • 著者名/発表者名: Edahiro Yoko、Ohishi Kohshi、Gotoh Akihiko、Takenaka Katsuto、Shibayama Hirohiko、Shimizu Takayuki、Usuki Kensuke、Shimoda Kazuya、Ito Masafumi、VanWart Scott A.、Zagrijtschuk Oleh、Qin Albert、Kawase Hiroaki、Miyachi Narihisa、Sato Toshiaki、Komatsu Norio、Kirito Keita
  • 雑誌名: International Journal of Hematology 巻: 116 号: 4 ページ: 642-643
  • DOI: 10.1007/s12185-022-03440-7
  • 査読あり
• [雑誌論文] Prognostic impact of complex karyotype on post-transplant outcomes of myelofibrosis. (2022)
  • 著者名/発表者名: Okada Y, Takenaka K, Murata M, Shimazu Y, Tachibana T, Ozawa Y, Uchida N, Wakayama T, Doki N, Sugio Y, Tanaka M, Masuko M, Kobayashi H, Ino K, Ishikawa J, Nakamae H, Matsuoka KI, Kanda Y, Fukuda T, Atsuta Y, Nagamura-Inoue T.
  • 雑誌名: Hematol Oncol 巻: 40 号: 5 ページ: 1076-1085
  • DOI: 10.1002/hon.3058
  • 査読あり
• [雑誌論文] CD21lo B Cells Could Be a Potential Predictor of Immune-Related Adverse Events in Renal Cell Carcinoma. (2022)
  • 著者名/発表者名: Nishimura K, Konishi T, Ochi T, Watanabe R, Noda T, Fukumoto T, Miura N, Miyauchi Y, Kikugawa T, Takenaka K, Saika T.
  • 雑誌名: J Pers Med. 巻: 12 号: 6 ページ: 888-894
  • DOI: 10.3390/jpm12060888
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Risk factors for late cytomegalovirus infection after completing letermovir prophylaxis (2022)
  • 著者名/発表者名: Mori Yasuo、Harada Takuya、Yoshimoto Goichi、Shima Takahiro、Numata Akihiko、Jinnouchi Fumiaki、Yamauchi Takuji、Kikushige Yoshikane、Kunisaki Yuya、Kato Koji、Takenaka Katsuto、Akashi Koichi、Miyamoto Toshihiro
  • 雑誌名: International Journal of Hematology 巻: 116 号: 2 ページ: 258-265
  • DOI: 10.1007/s12185-022-03348-2
  • 査読あり
• [雑誌論文] Epigenetic regulator UHRF1 orchestrates proinflammatory gene expression in rheumatoid arthritis in a suppressive manner (2022)
  • 著者名/発表者名: Saeki Noritaka、Inoue Kazuki、Ideta-Otsuka Maky、Watamori Kunihiko、Mizuki Shinichi、Takenaka Katsuto、Igarashi Katsuhide、Miura Hiromasa、Takeda Shu、Imai Yuuki
  • 雑誌名: Journal of Clinical Investigation 巻: 132 号: 11
  • DOI: 10.1172/jci150533
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Efficacy and safety of ropeginterferon alfa-2b in Japanese patients with polycythemia vera: an open-label, single-arm, phase 2 study. (2022)
  • 著者名/発表者名: Edahiro Y, Ohishi K, Gotoh A, Takenaka K, Shibayama H, Shimizu T, Usuki K, Shimoda K, Ito M, VanWart SA, Zagrijtschuk O, Qin A, Kawase H, Miyachi N, Sato T, Komatsu N, Kirito K.
  • 雑誌名: Int J Hematol 巻: ー 号: 2 ページ: 215-227
  • DOI: 10.1007/s12185-022-03341-9
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Selective targeting of multiple myeloma cells with a monoclonal antibody recognizing the ubiquitous protein CD98 heavy chain (2022)
  • 著者名/発表者名: Hasegawa Kana et al.
  • 雑誌名: Science Translational Medicine 巻: 14 号: 632 ページ: 7706-7706
  • DOI: 10.1126/scitranslmed.aax7706
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Clinical characteristics of Japanese patients with polycythemia vera: results of the JSH-MPN-R18 study (2022)
  • 著者名/発表者名: Edahiro Yoko、Tomita Akihiro、et al.
  • 雑誌名: International Journal of Hematology 巻: 116 号: 5 ページ: 696-711
  • DOI: 10.1007/s12185-022-03412-x
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Clinical characteristics, prognostic factors, and outcomes of patients with essential thrombocythemia in Japan: the JSH-MPN-R18 study (2021)
  • 著者名/発表者名: Hashimoto Y, Ito T, Gotoh A, Nakamae M, Kimura F, Koike M, Kirito K, Wada H, Usuki K, Tanaka T, Mori T, Wakita S, Saito TI, Kada A, Saito AM, Shimoda K, Sugimoto Y, Kurokawa T, Tomita A, Edahiro Y, Akashi K, Matsumura I, Takenaka K, Komatsu N
  • 雑誌名: International Journal of Hematology 巻: 115 号: 2 ページ: 208-221
  • DOI: 10.1007/s12185-021-03253-0
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Circulating CD34+?cells of primary myelofibrosis patients contribute to myeloid-dominant hematopoiesis and bone marrow fibrosis in immunodeficient mice (2021)
  • 著者名/発表者名: Saito Noriyuki、Yamauchi Takuji、Kawano Noriaki、Ono Rintaro、Yoshida Shuro、Miyamoto Toshihiro、Kamimura Tomohiko、Shultz Leonard D.、Saito Yoriko、Takenaka Katsuto、Shimoda Kazuya、Harada Mine、Akashi Koichi、Ishikawa Fumihiko
  • 雑誌名: International Journal of Hematology 巻: 115 号: 2 ページ: 198-207
  • DOI: 10.1007/s12185-021-03239-y
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A single-chain antibody generation system yielding CAR-T cells with superior antitumor function (2021)
  • 著者名/発表者名: Ochi Toshiki、Maruta Masaki、Tanimoto Kazushi、Kondo Fumitake、Yamamoto Toshihiro、Kurata Mie、Fujiwara Hiroshi、Masumoto Junya、Takenaka Katsuto、Yasukawa Masaki
  • 雑誌名: Communications Biology 巻: 4 号: 1 ページ: 273-273
  • DOI: 10.1038/s42003-021-01791-1
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A multicenter non-randomized, uncontrolled single arm trial for evaluation of the efficacy and the safety of the treatment with favipiravir for patients with severe fever with thrombocytopenia syndrome (2021)
  • 著者名/発表者名: Suemori K, Saijo M, Yamanaka A, Himeji D, Kawamura M, Haku T, Hidaka M, Kamikokuryo C, Kakihana Y, Azuma T, Takenaka K, Takahashi T, Furumoto A, Ishimaru T, Ishida M, Kaneko M, Kadowaki N, Ikeda K, Sakabe S, Taniguchi T, Ohge H, Kurosu T, Yoshikawa T, Shimojima M, Yasukawa M.
  • 雑誌名: PLoS Negl Trop Dis. 巻: 15 号: 2 ページ: e0009103-e0009103
  • DOI: 10.1371/journal.pntd.0009103
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Negative Impact of Cytomegalovirus Reactivation on Survival in Adult Patients with Aplastic Anemia after an Allogeneic Hematopoietic Stem Cell Transplantation: A Report from Transplantation-Related Complication and Adult Aplastic Anemia Working Groups of the Japan Society for Hematopoietic Cell Transplantation (2021)
  • 著者名/発表者名: Takenaka Katsuto、Onishi Yasushi、Mori Takehiko、Hirakawa Tsuneaki、Tada Yuuma、Uchida Naoyuki、Kobayashi Takeshi、Kanda Yoshinobu、Ozawa Yukiyasu、Ota Shuichi、Iida Hiroatsu、Fukushima Kentaro、Kimua Takafumi、Fukuda Takahiro、Atsuta Yoshiko、Matsuto Keitaro、Yamazaki Hirohito、Nakasone Hideki
  • 雑誌名: Transplantation and Cellular Therapy 巻: 27 号: 1 ページ: 82.e1-82.e8
  • DOI: 10.1016/j.bbmt.2020.10.001
  • 査読あり
• [雑誌論文] Incidence of refractory cytomegalovirus infection after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (2021)
  • 著者名/発表者名: Jinnouchi Fumiaki、Mori Yasuo、Yoshimoto Goichi、Yamauchi Takuji、Nunomura Takuya、Yurino Ayano、Hayashi Masayasu、Yuda Junichiro、Shima Takahiro、Odawara Jun、Takashima Shuichiro、Kamezaki Kenjiro、Kato Koji、Miyamoto Toshihiro、Akashi Koichi、Takenaka Katsuto
  • 雑誌名: International Journal of Hematology 巻: 115 号: 1 ページ: 96-106
  • DOI: 10.1007/s12185-021-03218-3
  • 査読あり