治療後微小残存する白血病幹細胞に対する新規治療標的の開発

• 研究課題/領域番号: 21H02951
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分54010:血液および腫瘍内科学関連
• 研究機関: 金沢大学
• 研究代表者: 宮本 敏浩 金沢大学, 医学系, 教授 (70343324)
• 研究分担者: 菊繁 吉謙 九州大学, 大学病院, 講師 (40619706)
• 研究期間 (年度): 2021-04-01 – 2024-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2023年度)
• 配分額: 17,550千円 (直接経費: 13,500千円、間接経費: 4,050千円); 2023年度: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2022年度: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2021年度: 9,230千円 (直接経費: 7,100千円、間接経費: 2,130千円)
• キーワード: 急性白血病 / 白血病幹細胞 / 微小残存病変 / 治療抵抗性 / TIM-3

研究開始時の研究の概要

本研究ではTIM-3シグナル阻害療法の開発を見据えて、TIM-3でマークされる治療後に残存する治療抵抗性白血病幹細胞(LSCs)の細胞生物学的特性の解明に取り組む。治療後に残存する極少数のLSCsを直接純化し、genomic解析技術、single cell transcriptome解析により、治療抵抗性残存LSCsの多様性の解明を行う。さらに質量分析装置をベースとした網羅的シグナル解析を行い、治療抵抗性LSCsが依存するシグナル経路の解明に取り組む。これら研究により治療後に残存するTIM-3陽性治療抵抗性LSCsを根絶するための基盤とする。

研究成果の概要

急性骨髄性白血病(AML)のCD34+CD38-白血病幹細胞(LSC)内に、LSC活性が濃縮されたTIM-3+亜分画を同定した。治療後寛解期に微小残存するCD34+CD38-TIM-3+細胞の生物学的特性をマルチオミクス解析し、診断・再発時と比較して、残存潜伏した後にクローン進化する機構を検討した。各治療期CD34+CD38-TIM-3+分画は共通したRNA-seqクラスターにあり、診断時遺伝子変異を共有し、再発時に付加的変異を認めた。AMLは共通CD34+CD38-TIM-3+ファウンダーを基に多様な変異を獲得して治療抵抗へと進化するので、その直接標的治療の開発が必要である。

研究成果の学術的意義や社会的意義

LSCはAML治療抵抗性獲得の中心的な役割を担うが、治療後に微小残存するLSCのみを純化して直接研究対象として残存潜伏する機構を解析することは技術的に困難であった。我々が同定したLSC機能分子TIM-3を指標とすることで全治療期を通して真の治療抵抗へと進展する微小残存LSCを正確に捕捉することが可能となり、LSCが依存する生存機構をシングルセル・マルチオミクス解析で明らかにした。さらにTIM-3シグナルによるLSCの制御機構を解明したことで、CD34+CD38-TIM-3+ LSCを直接標的とした治療開発を行なっている。

研究成果

• [雑誌論文] Predictors of impaired antibody response after SARS‐CoV‐2 mRNA vaccination in hematopoietic cell transplant recipients: A Japanese multicenter observational study (2023)
  • 著者名/発表者名: Mori Yasuo、Wake Atsushi、Iwasaki Hiromi、Eto Tetsuya、Ito Yoshikiyo、Kamimura Tomohiko、Ishitsuka Kenji、Sugita Junichi、Yoshimoto Goichi、Choi Ilseung、Hidaka Tomonori、Ogawa Ryosuke、Takamatsu Yasushi、Miyamoto Toshihiro、Akashi Koichi、Nagafuji Koji
  • 雑誌名: American Journal of Hematology 巻: 98 号: 1 ページ: 102-111
  • DOI: 10.1002/ajh.26769
  • 査読あり
• [雑誌論文] Distinguishing immune-mediated thrombotic thrombocytopenic purpura from septic disseminated intravascular coagulation using plasma levels of haptoglobin and factor XIII activity (2023)
  • 著者名/発表者名: Yamada Shinya、Asakura Hidesaku、Kubo Masayuki、Sakai Kazuya、Miyamoto Toshihiro、Matsumoto Masanori
  • 雑誌名: Research and Practice in Thrombosis and Haemostasis 巻: 7 号: 2 ページ: 100076-100076
  • DOI: 10.1016/j.rpth.2023.100076
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] IKZF1-plus alterations are not associated with outcomes in Philadelphia‐positive acute lymphoblastic leukemia patients enrolled in the FBMTG ALL/MRD2008 trial (2023)
  • 著者名/発表者名: Ito Yoshikiyo、Ozawa Hidetoshi、Eto Tetsuya、Miyamoto Toshihiro、Kamimura Tomohiko、Ogawa Ryosuke、Uchida Naoyuki、Wake Atsusi、Fujisaki Tomoaki、Ohno Yuju、Takase Ken、Okumura Hirokazu、Takamatsu Yasushi、Kawano Noriaki、Akashi Koichi、Nagafuji Koji
  • 雑誌名: European Journal of Haematology 巻: 111 号: 1 ページ: 103-112
  • DOI: 10.1111/ejh.13972
  • 査読あり
• [雑誌論文] TIM-3 signaling hijacks the canonical Wnt/β-catenin pathway to maintain cancer stemness in acute myeloid leukemia (2023)
  • 著者名/発表者名: Sakoda Teppei、Kikushige Yoshikane、Miyamoto Toshihiro、Irifune Hidetoshi、Harada Takuya、Hatakeyama Kiwamu、Kunisaki Yuya、Kato Koji、Akashi Koichi
  • 雑誌名: Blood Advances 巻: - 号: 10 ページ: 2053-2065
  • DOI: 10.1182/bloodadvances.2022008405
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] <scp>GPAM</scp> mediated lysophosphatidic acid synthesis regulates mitochondrial dynamics in acute myeloid leukemia (2023)
  • 著者名/発表者名: Irifune Hidetoshi、Kochi Yu、Miyamoto Toshihiro、Sakoda Teppei、Kato Koji、Kunisaki Yuya、Akashi Koichi、Kikushige Yoshikane
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 114 号: 8 ページ: 3247-3258
  • DOI: 10.1111/cas.15835
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Impact of a third dose of anti-SARS-CoV-2 vaccine in hematopoietic cell transplant recipients: A Japanese multicenter observational study (2023)
  • 著者名/発表者名: Mori Yasuo、Uchida Naoyuki、Wake Atsushi、Iwasaki Hiromi、Ito Yoshikiyo、Tanimoto Kazushi、Ishitsuka Kenji、Yoshimoto Goichi、Ogawa Ryosuke、Sugita Junichi、Takamatsu Yasushi、Tanimoto Kazuki、Hidaka Tomonori、Miyamoto Toshihiro、Akashi Koichi、Nagafuji Koji
  • 雑誌名: Vaccine 巻: 41 号: 47 ページ: 6899-6903
  • DOI: 10.1016/j.vaccine.2023.08.066
  • 査読あり
• [雑誌論文] Peripheral helper-T-cell-derived CXCL13 is a crucial pathogenic factor in idiopathic multicentric Castleman disease (2023)
  • 著者名/発表者名: Harada Takuya、Kikushige Yoshikane、Miyamoto Toshihiro、Uno Kazuko、Niiro Hiroaki、Kawakami Atsushi、Koga Tomohiro、Akashi Koichi、Yoshizaki Kazuyuki
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 14 号: 1 ページ: 6959-6959
  • DOI: 10.1038/s41467-023-42718-0
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Human acute leukemia utilizes branched-chain amino acid catabolism to maintain stemness through regulating PRC2 function (2022)
  • 著者名/発表者名: Kikushige Yoshikane、Miyamoto Toshihiro、Kochi Yu、Semba Yuichiro、Ohishi Maki、Irifune Hidetoshi、Hatakeyama Kiwamu、Kunisaki Yuya、Sugio Takeshi、Sakoda Teppei、Miyawaki Kohta、Kato Koji、Soga Tomoyoshi、Akashi Koichi
  • 雑誌名: Blood Advances 巻: - 号: 14 ページ: 3592-3603
  • DOI: 10.1182/bloodadvances.2022008242
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A Germinal Center-Associated Microenvironmental Signature Reflects Malignant Phenotype and Outcome of DLBCL. (2022)
  • 著者名/発表者名: Miyawaki K, Kato K, Sugio T, Sasaki K, Miyoshi H, Semba Y, Kikushige Y, Mori Y, Kunisaki Y, Iwasaki H, Miyamoto T, Kuo FC, Aster JC, Ohshima K, Maeda T, Akashi K.
  • 雑誌名: Blood Adv. 巻: 6 号: 7 ページ: 2388-2402
  • DOI: 10.1182/bloodadvances.2021004618
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Real-world treatment patterns and clinical outcomes in patients with AML unfit for first-line intensive chemotherapy. (2022)
  • 著者名/発表者名: Miyamoto T, Sanford D, Tomuleasa C, Hsiao HH, Olivera LJE, Enjeti AK, Gimenez Conca A, Castillo TBD, Girshova L, Martelli MP, Guvenc B, Delgado A, Duan Y, Garbayo Guijarro B, Llamas C, Lee JH.
  • 雑誌名: Leuk Lymph 巻: 63 号: 4 ページ: 928-938
  • DOI: 10.1080/10428194.2021.2002321
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] ASXL1 mutations with serum EPO levels predict poor response to darbepoetin alfa in lower-risk MDS: W-JHS MDS01 trial. (2022)
  • 著者名/発表者名: Morita Y, Nannya Y, Ichikawa M, Hanamoto H, Shibayama H, Maeda Y, Hata T, Miyamoto T, Kawabata H, Takeuchi K, Tanaka H, Kishimoto J, Miyano S, Matsumura I, Ogawa S, Akashi K, Kanakura Y, Mitani K.
  • 雑誌名: Int J Hematol 巻: 116 号: 5 ページ: 659-668
  • DOI: 10.1007/s12185-022-03414-9
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Phase I study of alvocidib plus cytarabine/mitoxantrone or cytarabine/daunorubicin for acute myeloid leukemia in Japan (2022)
  • 著者名/発表者名: Ikezoe T, Ando K, Onozawa M, Yamane T, Hosono N, Morita Y, Kiguchi T, Iwasaki H, Miyamoto T, Matsubara K, Sugimoto S, Miyazaki Y, Kizaki M, Akashi K.
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 113 号: 12 ページ: 4258-4266
  • DOI: 10.1111/cas.15458
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Outcomes of third allogeneic hematopoietic stem cell transplantation in relapsed/refractory acute leukemia after a second transplantation (2021)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi S., Takahashi S., et al.
  • 雑誌名: Bone Marrow Transplantation 巻: 57 号: 1 ページ: 43-50
  • DOI: 10.1038/s41409-021-01485-6
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Circulating CD34+?cells of primary myelofibrosis patients contribute to myeloid-dominant hematopoiesis and bone marrow fibrosis in immunodeficient mice (2021)
  • 著者名/発表者名: Saito Noriyuki、Yamauchi Takuji、Kawano Noriaki、Ono Rintaro、Yoshida Shuro、Miyamoto Toshihiro、Kamimura Tomohiko、Shultz Leonard D.、Saito Yoriko、Takenaka Katsuto、Shimoda Kazuya、Harada Mine、Akashi Koichi、Ishikawa Fumihiko
  • 雑誌名: International Journal of Hematology 巻: 115 号: 2 ページ: 198-207
  • DOI: 10.1007/s12185-021-03239-y
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Clinical features and chromosomal/genetic aberration in adult acute lymphoblastic leukemia in Japan: results of Fukuoka Blood & Marrow Transplant Group Studies ALL MRD 2002 and 2008. (2021)
  • 著者名/発表者名: Morishige S, Miyamoto T, Eto T, Uchida N, Kamimura T, Miyazaki Y, Ogawa R, Okumura H, Fujisak T, Iwasaki H, Kawano N, Wake A, Ohta T, Takamatsu Y, Kurokawa T, Ito Y, Maeda T, Akashi K, Nagafuji K
  • 雑誌名: Int J Hematol 巻: 113 号: 6 ページ: 815-822
  • DOI: 10.1007/s12185-021-03116-8
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Chromosomal defects and survival in adult T cell leukemia/lymphoma patients after allogeneic HSCT. (2021)
  • 著者名/発表者名: Nakano N, Utsunomiya A, Matsuo K, Yoshida N, Seto M, Ohshima K, Fujiwara H, Fuji S, Takatsuka1 Y, Ito A, Miyamoto T, Suehiro Y, Nakamae H, Sawayama Y, Yuasa M, Miyazaki Y, Ota S, Imada K, Fukuda T, Ichinohe T, Atsuta Y, Kato K.
  • 雑誌名: Blood Advances 巻: 5(2) 号: 2 ページ: 475-486
  • DOI: 10.1182/bloodadvances.2020003639
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Azacitidine for the treatment of patients with relapsed acute myeloid leukemia after allogeneic stem cell transplantation. (2021)
  • 著者名/発表者名: Yoshimoto G, Mori Y, Kato K, Odawara J, Kuriyama T, Ueno T, Obara T, Yurino A, Yoshida S, Ogawa R, Ohno Y, Iwasaki H, Eto T, Akashi K, Miyamoto T.
  • 雑誌名: Leuk Lymphoma 巻: 62 号: 12 ページ: 2939-2948
  • DOI: 10.1080/10428194.2021.1941937
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Efficacy of prophylactic letermovir for cytomegalovirus reactivation in hematopoietic cell transplantation: a multicenter real-world data (2020)
  • 著者名/発表者名: Mori Yasuo, et al.
  • 雑誌名: Bone Marrow Transplantation 巻: 56 号: 4 ページ: 853-862
  • DOI: 10.1038/s41409-020-01082-z
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Outcome predictors after retransplantation in relapsed acute lymphoblastic leukemia: a multicenter, retrospective study (2020)
  • 著者名/発表者名: Mori Yasuo、Fukuoka Blood and Marrow Transplantation Group、Sasaki Kensuke、Ito Yoshikiyo、Kuriyama Takuro、Ueno Toshiyuki、Kadowaki Masanori、Aoki Takatoshi、Sugio Takeshi、Yoshimoto Goichi、Kato Koji、Maeda Takahiro、Nagafuji Koji、Akashi Koichi、Miyamoto Toshihiro
  • 雑誌名: Annals of Hematology 巻: 100 号: 1 ページ: 197-208
  • DOI: 10.1007/s00277-020-04310-0
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 新規分子標的薬時代における真菌症マネージメント (2024)
  • 著者名/発表者名: 宮本敏浩
  • 学会等名: 第46回日本造血・免疫細胞療法学会・シンポジウム
  • 招待講演
• [学会発表] Prevalence and Outcome of Vexas Syndrome in Unrelated Hematopoietic Stem Cell Transplantation Suppressed expression of ASCT1 contributes to the maintenance of leukemia stemness via the enhancement of antioxidant capacity. (2023)
  • 著者名/発表者名: Zaimoku Y, Imi T, Hatada T, Mura H, Yoshino H, Tran DCC, Nannya Y, Ogawa S, Hosomichi K, Doki N, Katayama Y, Koike T, Matsuoka K, Nishida T, Takahashi Y, Kataoka K, Nakazawa H, Ueda Y, Fukuda T, Ichinohe T, Ishimaru F, Onizuka M, Atsuta Y, Miyamoto T.
  • 学会等名: 65th ASH meeting
  • 国際学会
• [学会発表] Single-Cell Dissection Reveals a Distinct Origin of Small Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria Clones in Immune Aplastic Anemia and Healthy Individuals. (2023)
  • 著者名/発表者名: Tran DCC , Zaimoku Y, Hosomichi K, mizumaki H, Hosokawa K, Yamazaki H, Miyamoto T , Nakao S.
  • 学会等名: 65th ASH meeting
  • 国際学会
• [学会発表] 急性骨髄性白血病の新規治療 (2022)
  • 著者名/発表者名: 宮本敏浩
  • 学会等名: 第22回日本薬学会Pharmoco-Hematologyシンポジウム
  • 招待講演
• [学会発表] クローン性造血に潜む内科併存疾患 (2022)
  • 著者名/発表者名: 宮本敏浩
  • 学会等名: 第86回日本内科学会北陸支部生涯教育講演会
  • 招待講演
• [図書] 血液症候群・後天性再生不良性貧血 (2023)
  • 著者名/発表者名: 細川晃平、宮本敏浩
  • 総ページ数: 546
  • 出版者: 日本臨床社
• [図書] 血液症候群・再生不良性貧血-発作性夜間ヘモグロビン尿症症候群 (2023)
  • 著者名/発表者名: 細川晃平、宮本敏浩
  • 総ページ数: 546
  • 出版者: 日本臨床社