| 研究課題/領域番号 |
21H02952
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| 研究種目 |
基盤研究(B)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分54010:血液および腫瘍内科学関連
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| 研究機関 | 熊本大学 |
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研究代表者 |
指田 吾郎 熊本大学, 国際先端医学研究機構, 特別招聘教授 (70349447)
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| 研究期間 (年度) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
17,420千円 (直接経費: 13,400千円、間接経費: 4,020千円)
2023年度: 5,070千円 (直接経費: 3,900千円、間接経費: 1,170千円)
2022年度: 5,850千円 (直接経費: 4,500千円、間接経費: 1,350千円)
2021年度: 6,500千円 (直接経費: 5,000千円、間接経費: 1,500千円)
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| キーワード | 造血幹細胞 / ストレス / HMGA２ / クロマチン / TNF-a / Casein Kinase 2 / 炎症 / 骨髄移植術 / HMGA2 / HMGA1 / 炎症応答 / TNFa / IGF2BP2 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
造血は、造血幹細胞と骨髄ニッチや骨髄細胞が、老化を含めた様々な状況に応じて相互に関連することで精密に維持されている。ただし、定常状態とストレス状態に応じて、造血幹細胞が自己複製と分化を使い分ける制御機構は、骨髄・組織レベルはもとより、幹細胞・内因性因子レベルですら明白ではない。申請者の見出したHMGA2によるストレス造血再生を手掛かりに、クロマチン制御・転写因子ネットワークによる幹細胞制御機構の解明を、新規Hmga2/Hmga1/Hmga1b遺伝子改変マウスを用いて目指す。こうして得られる知見から、「幹細胞の運命制御」の解明と造血再生のための新規治療開発の知見が期待できる。
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| 研究実績の概要 |
組織幹細胞は、個体発生や成体組織恒常性を維持するために自己複製能と多分化能を持ち、様々なストレスによって生じる組織障害を修復する不可欠な細胞である。組織幹細胞の自己複製と分化の制御破綻は、老化に伴う臓器障害やがん発症を引き起こす。ただし、個体の定常状態やストレス状態に応じて、幹細胞がどのようなストレスシグナルを介してエピゲノムや転写を制御することで、幹細胞の自己複製と分化を決定するのかは未だ明白ではない。こうしたストレスと幹細胞研究の現状のもと、本研究では、クロマチン伸展とDNA結合能を持ち、他の転写因子のDNA結合を制御するとされるHMGA2 (High-mobility group AT-hook 2) に着目して、状況に応じた幹細胞の自己複製と分化、幹細胞の対称と非対称分裂、造血の維持と再生の分子基盤を理解する「ストレス造血における幹細胞エピゲノム制御と運命決定機構の解明」を目的とした。
本研究では、Hmga2コンディショナルノックアウトマウス(cKO)に加えて、幹細胞特異的に胎児幹細胞レベルのHmga2高発現を誘導できるRosa26コンディショナルノックインマウス(KI)を共に作製した。これら改変マウスを用いて、状況依存的なHmga2による幹細胞クロマチン・転写制御と、5-FU抗癌剤投与後のHmga2高発現幹細胞の自己複製亢進と速やかな造血回復を見出した。定常状態やストレス状態に応じた幹細胞制御機構を理解するために、本研究では、幹細胞におけるHMGA2による状況依存的なクロマチン動態制御と転写因子ネットワーク制御の分子基盤を解析した。
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| 現在までの達成度 (段落) |
令和5年度が最終年度であるため、記入しない。
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| 今後の研究の推進方策 |
令和5年度が最終年度であるため、記入しない。
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