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単核貪食細胞系の生体内分化におけるクロマチン高次構造変化とその意義の解析

研究課題

研究課題/領域番号 21H02954
研究種目

基盤研究(B)

配分区分補助金
応募区分一般
審査区分 小区分54010:血液および腫瘍内科学関連
研究機関横浜市立大学

研究代表者

田村 智彦  横浜市立大学, 医学研究科, 教授 (50285144)

研究分担者 黒滝 大翼  熊本大学, 国際先端医学研究機構, 特任准教授 (10568455)
ラミロフスキー ジョーダン  横浜市立大学, 先端医科学研究センター, 准教授 (10627269)
西山 晃  横浜市立大学, 医学部, 准教授 (80589664)
研究期間 (年度) 2021-04-01 – 2024-03-31
研究課題ステータス 完了 (2023年度)
配分額 *注記
17,290千円 (直接経費: 13,300千円、間接経費: 3,990千円)
2023年度: 5,590千円 (直接経費: 4,300千円、間接経費: 1,290千円)
2022年度: 5,590千円 (直接経費: 4,300千円、間接経費: 1,290千円)
2021年度: 6,110千円 (直接経費: 4,700千円、間接経費: 1,410千円)
キーワードクロマチン高次構造 / 細胞分化 / 転写因子 / 樹状細胞 / 単球
研究開始時の研究の概要

細胞分化においては転写因子(それぞれ特徴的なDNA配列を認識してゲノムに結合することで遺伝子からRNAの転写を制御するタンパク質)による遺伝子発現パターンの確立が重要である。私たちは一貫して単核貪食細胞(単球や樹状細胞)の分化を研究し,鍵となる転写因子が前駆細胞におけるエンハンサー(遺伝子の発現を調節するゲノムDNA領域)の分布パターンを確立,これが将来の遺伝子発現への布石となって分化を制御することなどを見出してきた。本研究では,これまで未解明であった単核貪食細胞の分化過程におけるクロマチン高次構造変化とその制御機構を解明し,血液学的な知見のみならず細胞分化の基本原理に迫る。

研究成果の概要

細胞分化においては転写因子による遺伝子発現パターンの確立が極めて重要である。私たちは一貫して単核貪食細胞(単球や樹状細胞)系をモデルとして細胞分化を研究し,IRF8をはじめとする転写因子が前駆細胞におけるエンハンサーランドスケープを確立,これが将来の遺伝子発現への布石となって分化を制御することなどを見出してきた。この様にIRF8の役割が明らかになる一方で,Irf8そのものの発現制御機構解明が全く不十分であった。本研究では樹状細胞分化における3個のIrf8エンハンサーについて物理的・機能的な相互作用を解析し、エンハンサーの相互活性化が分化段階によって異なる機序で生じることを明らかにした。

研究成果の学術的意義や社会的意義

私たちは、系譜特異的な転写因子遺伝子のエンハンサーが細胞の分化段階で異なるメカニズムによって活性化することで、遺伝子発現を調節することを見出した。本研究で見出した分化段階で異なる相互作用機序によるエンハンサーの活性化は、前駆細胞が持つ複数の細胞種への分化能の保持や、系譜決定後の細胞種特異的な遺伝子発現に重要と考えられ、樹状細胞だけでなく他の細胞種の分化においても用いられる普遍的な機序であると予想される。さらに、エンハンサー領域の変異は多くの疾病の原因となり得ることが明らかになっており、本研究がこのような疾病の病態理解につながることが期待される。

報告書

(3件)
  • 2023 実績報告書   研究成果報告書 ( PDF )
  • 2022 実績報告書
  • 研究成果

    (32件)

すべて 2024 2023 2022 その他

すべて 雑誌論文 (14件) (うち国際共著 7件、 査読あり 14件、 オープンアクセス 11件) 学会発表 (16件) (うち国際学会 4件、 招待講演 4件) 備考 (2件)

  • [雑誌論文] Lymph node macrophages drive innate immune responses to enhance the anti-tumor efficacy of mRNA vaccines2024

    • 著者名/発表者名
      Kubara Kenji、Yamazaki Kazuto、Miyazaki Takayuki、Kondo Keita、Kurotaki Daisuke、Tamura Tomohiko、Suzuki Yuta
    • 雑誌名

      Molecular Therapy

      巻: 32 号: 3 ページ: 704-721

    • DOI

      10.1016/j.ymthe.2024.01.020

    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Physical and functional interaction among Irf8 enhancers during dendritic cell differentiation2024

    • 著者名/発表者名
      Yamasaki Takaya、Nishiyama Akira、Kurogi Nagomi、Nishimura Koutarou、Nishida Shion、Kurotaki Daisuke、Ban Tatsuma、Ramilowski Jordan A.、Ozato Keiko、Toyoda Atsushi、Tamura Tomohiko
    • 雑誌名

      Cell Reports

      巻: 43 号: 4 ページ: 114107-114107

    • DOI

      10.1016/j.celrep.2024.114107

    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Macrophages play a leading role in determining the direction of astrocytic migration in spinal cord injury via ADP-P2Y1R axis2023

    • 著者名/発表者名
      Ono Gentaro、Kobayakawa Kazu、Saiwai Hirokazu、Tamaru Tetsuya、Iura Hirotaka、Haruta Yohei、Kitade Kazuki、Iida Keiichiro、Kawaguchi Kenichi、Matsumoto Yoshihiro、Tsuda Makoto、Tamura Tomohiko、Ozato Keiko、Inoue Kazuhide、Konno Dai-Jiro、Maeda Takeshi、Okada Seiji、Nakashima Yasuharu
    • 雑誌名

      Scientific Reports

      巻: 13 号: 1 ページ: 11177-11177

    • DOI

      10.1038/s41598-023-38301-8

    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Comparative analyses define differences between BHD-associated renal tumour and sporadic chromophobe renal cell carcinoma2023

    • 著者名/発表者名
      Jikuya R, Johnson TA, Maejima K, An J, Ju YS, Lee H, Ha K, Song W, Kim Y, Okawa Y, Sasagawa S, Kanazashi Y, Fujita M, Imoto S, Furuya M, Kato I, Fujii S, Hamanoue H, Tamura T, Baba M, Suda T, Kodama T, Makiyama K, Yao M, Schmidt LS, Linehan WM, Nakagawa H, Hasumi H.
    • 雑誌名

      EBioMedicine

      巻: 92 ページ: 104596-104596

    • DOI

      10.1016/j.ebiom.2023.104596

    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Machine learning for prediction of immunotherapeutic outcome in non-small-cell lung cancer based on circulating cytokine signatures2023

    • 著者名/発表者名
      Wei Feifei、Azuma Koichi、Nakahara Yoshiro、Saito Haruhiro、Matsuo Norikazu、Tagami Tomoyuki、Kouro Taku、Igarashi Yuka、Tokito Takaaki、Kato Terufumi、Kondo Tetsuro、Murakami Shuji、Usui Ryo、Himuro Hidetomo、Horaguchi Shun、Tsuji Kayoko、Murotani Kenta、Ban Tatsuma、Tamura Tomohiko、Miyagi Yohei、Sasada Tetsuro
    • 雑誌名

      Journal for ImmunoTherapy of Cancer

      巻: 11 号: 7 ページ: e006788-e006788

    • DOI

      10.1136/jitc-2023-006788

    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Angiotensin II type 1 receptor-associated protein in immune cells: a possible key factor in the pathogenesis of visceral obesity2023

    • 著者名/発表者名
      Tsukamoto Shunichiro、Suzuki Toru、Wakui Hiromichi、Uehara Tatsuki、Ichikawa Juri、Okuda Hiroshi、Haruhara Kotaro、Azushima Kengo、Abe Eriko、Tanaka Shohei、Taguchi Shinya、Hirota Keigo、Kinguchi Sho、Yamashita Akio、Tamura Tomohiko、Tamura Kouichi
    • 雑誌名

      Metabolism

      巻: 149 ページ: 155706-155706

    • DOI

      10.1016/j.metabol.2023.155706

    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] The early neutrophil-committed progenitors aberrantly differentiate into immunoregulatory monocytes during emergency myelopoiesis2023

    • 著者名/発表者名
      Ikeda N, Kubota H, Suzuki R, Morita M, Yoshimura A, Osada Y, Kishida K, Kitamura D, Iwata A, Yotsumoto S, Kurotaki D, Nishimura K, Nishiyama A, Tamura T, Kamatani T, Tsunoda T, Murakawa M, Asahina Y, Hayashi Y, Harada H, Harada Y, Yokota A, Hirai H, Seki T, Kuwahara M, Yamashita M, Shichino S, Tanaka M, Asano K.
    • 雑誌名

      Cell Reports

      巻: 42 号: 3 ページ: 112165-112165

    • DOI

      10.1016/j.celrep.2023.112165

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Multivalent mannose-conjugated siRNA causes robust gene silencing in pancreatic macrophages in vivo2023

    • 著者名/発表者名
      Yamazaki Kazuto、Kubara Kenji、Suzuki Yuta、Hihara Taro、Kurotaki Daisuke、Tamura Tomohiko、Ito Masashi、Tsukahara Kappei
    • 雑誌名

      European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics

      巻: 183 ページ: 61-73

    • DOI

      10.1016/j.ejpb.2022.12.017

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Deficiency of the kidney tubular angiotensin II type1 receptor?associated protein ATRAP exacerbates streptozotocin-induced diabetic glomerular injury via reducing protective macrophage polarization2022

    • 著者名/発表者名
      Haruhara Kotaro、Suzuki Toru、Wakui Hiromichi、Azushima Kengo、Kurotaki Daisuke、Kawase Wataru、Uneda Kazushi、Kobayashi Ryu、Ohki Kohji、Kinguchi Sho、Yamaji Takahiro、Kato Ikuma、Ohashi Kenichi、Yamashita Akio、Tamura Tomohiko、Tsuboi Nobuo、Yokoo Takashi、Tamura Kouichi
    • 雑誌名

      Kidney International

      巻: 101 号: 5 ページ: 912-928

    • DOI

      10.1016/j.kint.2022.01.031

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] MDS cells impair osteolineage differentiation of MSCs via extracellular vesicles to suppress normal hematopoiesis.2022

    • 著者名/発表者名
      Hayashi Y, Inoue D, et al.
    • 雑誌名

      Cell Reports

      巻: VOLUME 39, ISSUE 6 号: 6 ページ: 110805-110805

    • DOI

      10.1016/j.celrep.2022.110805

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Single-cell transcriptomes underscore genetically distinct tumor characteristics and microenvironment for hereditary kidney cancers2022

    • 著者名/発表者名
      Jikuya R, Murakami K, Nishiyama A, Kato I, Furuya M, Nakabayashi J, Ramilowski JA, Hamanoue H, Maejima K, Fujita M, Mitome T, Ohtake S, Noguchi G, Kawaura S, Odaka H, Kawahara T, Komeya M, Shinoki R, Ueno D, Ito H, Ito Y, Muraoka K, Hayashi N, Kondo K, et.al.
    • 雑誌名

      iScience

      巻: 25(6) 号: 6 ページ: 104463-104463

    • DOI

      10.1016/j.isci.2022.104463

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Chromatin structure undergoes global and local reorganization during murine dendritic cell development and activation2022

    • 著者名/発表者名
      Kurotaki Daisuke、Kikuchi Kenta、Cui Kairong、Kawase Wataru、Saeki Keita、Fukumoto Junpei、Nishiyama Akira、Nagamune Kisaburo、Zhao Keji、Ozato Keiko、Rocha Pedro P.、Tamura Tomohiko
    • 雑誌名

      Proceedings of the National Academy of Sciences

      巻: 119 号: 34

    • DOI

      10.1073/pnas.2207009119

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] RNA-Binding Proteins of KHDRBS and IGF2BP families control the Oncogenic Activity of MLL-AF42022

    • 著者名/発表者名
      Okuda H, Miyamoto M, Takahashi S, Kawamura T Ichikawa J, Harada I, Tamura T and Yokoyama A.
    • 雑誌名

      Nature Communications

      巻: 13 号: 1 ページ: 6688-6688

    • DOI

      10.1038/s41467-022-34558-1

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Switching defective/sucrose non‐fermenting chromatin remodeling complex coordinates meiotic gene activation via promoter remodeling and Meiosin activation in female germline2022

    • 著者名/発表者名
      Ito Toshiaki、Ohta Masami、Osada Atsuki、Nishiyama Akira、Ishiguro Kei‐Ichiro、Tamura Tomohiko、Sekita Yoichi、Kimura Tohru
    • 雑誌名

      Genes to Cells

      巻: 28 号: 1 ページ: 15-28

    • DOI

      10.1111/gtc.12990

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [学会発表] Physical and functional interaction among Irf8 enhancers during dendritic cell differentiation2024

    • 著者名/発表者名
      Takaya Yamasaki, Akira Nishiyama, Tomohiko Tamura
    • 学会等名
      第52回日本免疫学会学術集会
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
  • [学会発表] Revised model of interferon regulatory factor 8 (IRF8)-dose dependent myeloid cell differentiation2024

    • 著者名/発表者名
      Hiroshi Okuda, Juri Ichikawa, Takaya Yamasaki, Hiroaki Kume, Kenichi Asano, Tomohiko Tamura
    • 学会等名
      第52回日本免疫学会学術集会
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
  • [学会発表] 単核貪食細胞分化におけるDNAメチル化に着目したエピゲノム解析2024

    • 著者名/発表者名
      西山 晃, 山﨑貴弥, 田村智彦
    • 学会等名
      第28回造血器腫瘍研究会
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
  • [学会発表] 全身性エリテマトーデスの治療標的としての転写因子IRF52023

    • 著者名/発表者名
      田村智彦
    • 学会等名
      Rheumatology Conference 2023
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] Chromatin and the transcription factor IRF8 in the regulation of myeloid cell development2023

    • 著者名/発表者名
      Tomohiko Tamura
    • 学会等名
      NUS-Kanagawa Cancer Symposium
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] Chromatin and the transcription factor IRF8 in the regulation of dendritic cell differentiation2023

    • 著者名/発表者名
      Tomohiko Tamura
    • 学会等名
      MDS2023@VIB conference
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] 細胞分化におけるIrf8エンハンサークラスターのシス/トランス制御が複合した相互活性化2023

    • 著者名/発表者名
      西山 晃, 山﨑貴弥, 田村智彦
    • 学会等名
      第16回日本エピジェネティクス研究会年会
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
  • [学会発表] critical role of tumor-associated macrophages in type 2 endometrial cancer progression2023

    • 著者名/発表者名
      Ichikawa J, Okuda H, Kawano K, Kato S, Kurotaki D, Kuroishikawa R, Kawase W, Yoshida H, Hiroshima Y, Endo I, Maeda S, Nakajima A and Tamura T
    • 学会等名
      第82回日本癌学会総会
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
  • [学会発表] 樹状細胞分化におけるIrf8エンハンサーの物理的かつ機能的な協調作用によるIrf8発現の制御2023

    • 著者名/発表者名
      山﨑貴弥, 西山 晃, 黒木心和, 田村智彦
    • 学会等名
      第85回日本血液学会学術集会
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
  • [学会発表] 2型子宮体癌の進行における腫瘍関連マクロファージの重要な役割2023

    • 著者名/発表者名
      有野祐子, 藩 龍馬, 古田悠人, 渡邉萌音, 平原裕也, 石寺由美, 今井雄一, 水島大一, 宮城悦子, 田村智彦
    • 学会等名
      第22回日本婦人科がん分子標的研究会
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
  • [学会発表] エンハンサー群の協調機構が樹状細胞分化に必須の転写因子IRF8の発現を最適化する2023

    • 著者名/発表者名
      西山 晃, 山﨑貴弥, 田村智彦
    • 学会等名
      第46回日本分子生物学会年会
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
  • [学会発表] Dynamic changes in higher-order chromatin structures and the role of IRF8 during dendritic cell development and activation2022

    • 著者名/発表者名
      Tamura T
    • 学会等名
      JSICR MMCB 2022 Joint Symposium
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] Combined effects of immune checkpoint inhibitors, a CD40 agonistic antibody, and a CSF1 receptor inhibitor on pancreatic cancer in mice2022

    • 著者名/発表者名
      Ichikawa J, Kawano K, Okuda H, Kato S, Kurotaki D, Kawase W, Yoshida H, Hiroshima Y, Endo I, Maeda S, Nakajima A, Tamura T
    • 学会等名
      JSICR MMCB 2022 Joint Symposium
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] 樹状細胞分化におけるIrf8遺伝子発現を制御するエンハンサー群の相互作用2022

    • 著者名/発表者名
      山﨑貴弥, 西村耕太郎, 西山 晃
    • 学会等名
      第84回日本血液学会学術集会
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
  • [学会発表] Novel mechanisms for the regulation of Irf8 gene expression during dendritic cell differentiation2022

    • 著者名/発表者名
      Yamasaki T, Nishiyama A, Tamura T
    • 学会等名
      第51回日本免疫学会学術集会
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
  • [学会発表] 樹状細胞分化においてIrf8遺伝子発現を誘導するエンハンサー群の動的制御機構の解明2022

    • 著者名/発表者名
      山﨑貴弥, 西山 晃, 黒木心和, 田村智彦
    • 学会等名
      27回造血器腫瘍研究会
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
  • [備考] 免疫学教室 - 横浜市立大学

    • URL

      https://www-user.yokohama-cu.ac.jp/~immunol/

    • 関連する報告書
      2023 実績報告書 2022 実績報告書
  • [備考] 共同利用・共同研究拠点「マルチオミックスによる遺伝子発現制御の先端的医学共同研究拠点」

    • URL

      https://www-user.yokohama-cu.ac.jp/~kyoudou/kyoudou_wp/

    • 関連する報告書
      2023 実績報告書 2022 実績報告書

URL: 

公開日: 2021-04-28   更新日: 2025-01-30  

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