| 研究課題/領域番号 |
21H02958
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| 研究種目 |
基盤研究(B)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分54020:膠原病およびアレルギー内科学関連
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| 研究機関 | 北海道大学 |
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研究代表者 |
石津 明洋 北海道大学, 保健科学研究院, 教授 (60321957)
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| 研究分担者 |
益田 紗季子 北海道大学, 保健科学研究院, 講師 (10763617)
外丸 詩野 北海道大学, 大学病院, 准教授 (20360901)
中沢 大悟 北海道大学, 大学病院, 助教 (60724135)
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| 研究期間 (年度) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
17,420千円 (直接経費: 13,400千円、間接経費: 4,020千円)
2023年度: 5,720千円 (直接経費: 4,400千円、間接経費: 1,320千円)
2022年度: 5,330千円 (直接経費: 4,100千円、間接経費: 1,230千円)
2021年度: 6,370千円 (直接経費: 4,900千円、間接経費: 1,470千円)
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| キーワード | MPO-ANCA / MPO-ANCA関連血管炎 / 好中球 / 好中球細胞外トラップ / Fc受容体 / 分解抵抗性 / モノクローナル抗体 / 活性酸素 / DNase I / 抗原固相 / 免疫複合体 / DNase I抵抗性NETs / プロテオーム解析 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
MPO-ANCA関連血管炎(MPO-AAV)の発症機序における不明点、①MPO-ANCAはどのように好中球を活性化するのか、②MPO-ANCAにより誘導される好中球細胞外トラップ(NETs)に血管炎惹起性はあるか、③MPO-AAVにおけるNETs除去障害の原因は何かに対する解答を求め、MPO-AAVの発症機序の全貌を明らかにし、それに基づいた新規治療開発につなげる。
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| 研究成果の概要 |
MPO-ANCAはFab部分でMPOに、Fc部分でFc受容体に結合する。Fc受容体からの刺激が優位に入るANCAを有する患者では、抗原からの刺激が優位に入るANCAを有する患者に比べて、腎障害が強く、腎死に至る頻度が有意に高かった。
MPO-ANCA 関連血管炎（MPO-AAV）の病態において、分解抵抗性のある好中球細胞外トラップ（NETs）が重要な役割を果たしている。NETsの分解障害に寄与するタンパクとして5つの候補を抽出し、その内の1つについて同活性を阻害するモノクローナル抗体を作製した。さらに、同抗体の分解抵抗性NETs形成に対する抑制作用をin vitro及びin vivoで確認した。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
MPO-ANCAを抗原刺激優位型とFc受容体刺激優位型に分類することにより、MPO-ANCA関連血管炎（MPO-AAV）患者のうち、腎予後不良群を抽出することが可能となる。このことは患者の層別化につながり、個々の患者により適した医療を提供する根拠となる。
MPO-AAVに対する標準治療は確立されつつあるが、治療選択肢は必ずしも多いとは言えない。本研究で見出した好中球細胞外トラップに分解抵抗性をもたらすタンパクの活性を阻害するモノクローナル抗体は、MPO-AAVの新規治療薬シーズとなる。
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