全身性エリテマトーデスの遺伝的リスクと関連する病原性B細胞分化機構の解明

• 研究課題/領域番号: 21H02960
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分54020:膠原病およびアレルギー内科学関連
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 藤尾 圭志 東京大学, 医学部附属病院, 教授 (70401114)
• 研究分担者: 岡村 僚久 東京大学, 医学部附属病院, 特任准教授 (10528996)
• 研究期間 (年度): 2021-04-01 – 2024-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2023年度)
• 配分額: 17,420千円 (直接経費: 13,400千円、間接経費: 4,020千円); 2023年度: 5,070千円 (直接経費: 3,900千円、間接経費: 1,170千円); 2022年度: 5,850千円 (直接経費: 4,500千円、間接経費: 1,350千円); 2021年度: 6,500千円 (直接経費: 5,000千円、間接経費: 1,500千円)
• キーワード: 自己免疫疾患 / 疾患感受性多型 / マウスモデル / 全身性エリテマトーデス / 遺伝素因 / B細胞 / オートファジー

研究開始時の研究の概要

申請者らが構築したImmuNexUTは、免疫介在性疾患418例からの末梢血免疫担当細胞28サブセット由来の情報からなり、従来よりも高い解析力を持つ世界最大規模の機能ゲノムデータベースである。本研究ではImmuNexUTにおいて精密なcis-eQTL解析とcontext dependent-QTL解析を組み合わせることにより、SLE疾患感受性多型の標的遺伝子LRRC25とLYSTを同定したという成果を基盤としている点が特徴である。本研究はImmuNexUTにおけるtrans-QTL解析と細胞免疫学的実験を統合して、動物モデルを駆使してSLEにおけるB細胞機能を解明する。

研究成果の概要

世界最大規模の機能ゲノムデータベースImmuNexUTを用いてAge associated B cells (ABCs)の分化を促進するT細胞として、Age associated T(ThA)細胞を同定、その表現型をZEB2が規定することを明らかにした（Science Immunol 2024）。ZEB2のcontext dependent QTL効果を網羅的に評価し、ZEB2の標的遺伝子としてROR2, THEMIS2, PADI6, PLOD1を同定した。またLRRC25欠損マウスが、血清IgG産生の亢進、脾臓B細胞、形質芽細胞の分化異常、早期死亡などの自己免疫病態をきたすことを見出した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

今回の研究では、抗体産生促進能と細胞傷害活性を併せ持ち、加齢と自己免疫疾患で増加する新しいThA細胞を同定した。ThA細胞の遺伝子変動は、SLEの疾患活動性を非常に強く反映しており、ThA細胞が自己免疫疾患の新たな治療ターゲットになる可能性が示唆された。加齢で増加するThA細胞が自己免疫疾患において中心的役割を果たしていることから、ThA細胞の更なる研究は、自己免疫応答と健康長寿の違いを知ることができる可能性を内包しており、今後の治療応用への展開が期待される。

研究成果

• [雑誌論文] Machine learning-driven immunophenotypic stratification of mixed connective tissue disease, corroborating the clinical heterogeneity (2024)
  • 著者名/発表者名: Izuka Shinji、Komai Toshihiko、Itamiya Takahiro、Ota Mineto、Nagafuchi Yasuo、Shoda Hirofumi、Matsuki Kosuke、Yamamoto Kazuhiko、Okamura Tomohisa、Fujio Keishi
  • 雑誌名: Rheumatology 巻: - 号: 3 ページ: 1409-1416
  • DOI: 10.1093/rheumatology/keae158
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] B cell receptor repertoire abnormalities in autoimmune disease (2024)
  • 著者名/発表者名: Yuuki Hayato、Itamiya Takahiro、Nagafuchi Yasuo、Ota Mineto、Fujio Keishi
  • 雑誌名: Frontiers in Immunology 巻: 15
  • DOI: 10.3389/fimmu.2024.1326823
  • 査読あり
• [雑誌論文] Age-associated CD4+ T cells with B cell-promoting functions are regulated by ZEB2 in autoimmunity. (2024)
  • 著者名/発表者名: Goto M, Takahashi H, Yoshida R, Itamiya T, Nakano M, Nagafuchi Y, Harada H, Shimizu T, Maeda M, Kubota A, Toda T, Hatano H, Sugimori Y, Kawahata K, Yamamoto K, Shoda H, Ishigaki K, Ota M, Okamura T, Fujio K.
  • 雑誌名: Sci Immunol. 巻: 9 号: 93 ページ: 1-16
  • DOI: 10.1126/sciimmunol.adk1643
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Multimodal repertoire analysis unveils B cell biology in immune-mediated diseases (2023)
  • 著者名/発表者名: Ota Mineto、Nakano Masahiro、Nagafuchi Yasuo、Kobayashi Satomi、Hatano Hiroaki、Yoshida Ryochi、Akutsu Yuko、Itamiya Takahiro、Ban Nobuhiro、Tsuchida Yumi、Shoda Hirofumi、Yamamoto Kazuhiko、Ishigaki Kazuyoshi、Okamura Tomohisa、Fujio Keishi
  • 雑誌名: Annals of the Rheumatic Diseases 巻: 82 号: 11 ページ: 1455-1463
  • DOI: 10.1136/ard-2023-224421
  • 査読あり
• [雑誌論文] Functional evaluation of rare OASL variants by analysis of SLE patient-derived iPSCs (2023)
  • 著者名/発表者名: Natsumoto Bunki、Shoda Hirofumi、Nagafuchi Yasuo、Ota Mineto、Okumura Takashi、Horie Yumi、Okamura Tomohisa、Yamamoto Kazuhiko、Tsuji Motonori、Otsu Makoto、Taniguchi Hideki、Fujio Keishi
  • 雑誌名: Journal of Autoimmunity 巻: 139 ページ: 103085-103085
  • DOI: 10.1016/j.jaut.2023.103085
• [雑誌論文] Autotaxin is a potential link between genetic risk factors and immunological disturbances of plasmacytoid dendritic cells in systematic lupus erythematosus (2022)
  • 著者名/発表者名: Tsuchida Yumi、Shoda Hirofumi、Nakano Masahiro、Ota Mineto、Okamura Tomohisa、Yamamoto Kazuhiko、Kurano Makoto、Yatomi Yutaka、Fujio Keishi、Sawada Tetsuji
  • 雑誌名: Lupus 巻: 31 号: 13 ページ: 1578-1585
  • DOI: 10.1177/09612033221128494
  • 査読あり
• [雑誌論文] AFF3, a susceptibility factor for autoimmune diseases, is a molecular facilitator of immunoglobulin class switch recombination (2022)
  • 著者名/発表者名: Tsukumo Shin-ichi、Subramani Poorani Ganesh、Seija Noe、Tabata Mizuho、Maekawa Yoichi、Mori Yuya、Ishifune Chieko、Itoh Yasushi、Ota Mineto、Fujio Keishi、Di Noia Javier M.、Yasutomo Koji
  • 雑誌名: Science Advances 巻: 8 号: 34 ページ: 1-15
  • DOI: 10.1126/sciadv.abq0008
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Distinct transcriptome architectures underlying lupus establishment and exacerbation (2022)
  • 著者名/発表者名: Nakano Masahiro et al.
  • 雑誌名: Cell 巻: 185 号: 18 ページ: 3375-3389.e21
  • DOI: 10.1016/j.cell.2022.07.021
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Combined plasma metabolomic and transcriptomic analysis identify histidine as a biomarker and potential contributor in SLE pathogenesis (2022)
  • 著者名/発表者名: Iwasaki Yukiko、Takeshima Yusuke、Nakano Masahiro、Okubo Mai、Ota Mineto、Suzuki Akari、Kochi Yuta、Okamura Tomohisa、Endo Takaho、Miki Ichiro、Sakurada Kazuhiro、Yamamoto Kazuhiko、Fujio Keishi
  • 雑誌名: Rheumatology 巻: 62 号: 2 ページ: 905-913
  • DOI: 10.1093/rheumatology/keac338
  • 査読あり
• [雑誌論文] Immune cell multiomics analysis reveals contribution of oxidative phosphorylation to B-cell functions and organ damage of lupus (2022)
  • 著者名/発表者名: Takeshima Yusuke、Iwasaki Yukiko、Nakano Masahiro、Narushima Yuta、Ota Mineto、Nagafuchi Yasuo、Sumitomo Shuji、Okamura Tomohisa、Elkon Keith、Ishigaki Kazuyoshi、Suzuki Akari、Kochi Yuta、Yamamoto Kazuhiko、Fujio Keishi
  • 雑誌名: Annals of the Rheumatic Diseases 巻: - 号: 6 ページ: 845-853
  • DOI: 10.1136/annrheumdis-2021-221464
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Dynamic landscape of immune cell-specific gene regulation in immune-mediated diseases (2021)
  • 著者名/発表者名: Ota M, Nagafuchi Y, Hatano H, Ishigaki K, Terao C, Takeshima Y, Yanaoka H, Kobayashi S, Okubo M, Shirai H, Sugimori Y, Maeda J, Nakano M, Yamada S, Yoshida R, Tsuchiya H, Tsuchida Y, Iwasaki Y, Sumitomo S, Shoda H, Kochi Y, Okada Y, Yamamoto K, Okamura T, Fujio K, et al.
  • 雑誌名: Cell 巻: 184 号: 11 ページ: 1-16
  • DOI: 10.1016/j.cell.2021.03.056
  • 査読あり
• [学会発表] The skewing of the B cell receptor repertoire in unswitched memory B cells correlates with the disease activity of systemic lupus erythematosus (2023)
  • 著者名/発表者名: Keishi Fujio
  • 学会等名: The 52nd Annual Meeting of The Japanese Society for Immunology
  • 国際学会 / 招待講演