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肥満・2型糖尿病に伴うcAMPを介した新規脂肪肝発症の分子機構の解明

研究課題

研究課題/領域番号 21H02976
研究種目

基盤研究(B)

配分区分補助金
応募区分一般
審査区分 小区分54040:代謝および内分泌学関連
研究機関東京大学

研究代表者

窪田 直人  東京大学, 医学部附属病院, 届出研究員 (50396719)

研究期間 (年度) 2021-04-01 – 2024-03-31
研究課題ステータス 完了 (2023年度)
配分額 *注記
17,420千円 (直接経費: 13,400千円、間接経費: 4,020千円)
2023年度: 5,070千円 (直接経費: 3,900千円、間接経費: 1,170千円)
2022年度: 5,850千円 (直接経費: 4,500千円、間接経費: 1,350千円)
2021年度: 6,500千円 (直接経費: 5,000千円、間接経費: 1,500千円)
キーワード糖尿病 / 肥満 / 脂肪肝 / インスリン抵抗性
研究開始時の研究の概要

我々は肝臓を用いた網羅的解析から、脂肪肝ではcAMPを細胞外に能動的に輸送するMrp4の発現が低下しcAMPレベルが上昇することを見出した。Mrp4の発現はインスリン濃度依存的に低下し、インスリンシグナルが遮断されている肝臓特異的IRS-1/IRS-2ダブル欠損マウスではその発現が有意に上昇しており、さらにcAMPレベルを上昇させると、PPARγの発現が誘導され、肝臓中性脂肪含量が上昇した。これらの結果は高インスリン血症によるMrp4発現低下により肝臓のcAMPレベルが上昇し、これがPPARγの発現を誘導し脂肪肝が形成されていることを示唆している。その分子メカニズムを解析する。

研究成果の概要

肥満や2型糖尿病で認められる脂肪肝発症には肝臓のインスリン受容体シグナルが必須と考えられているが、その分子機構はなお十分に解明されていない。我々は肥満・インスリン抵抗性に伴う高インスリン血症がMrp4の発現を低下させ、それにより肝臓のcAMP レベルが上昇し、これがPPARγの発現を誘導し脂肪肝が形成されていることを見出した。実際肥満モデル動物の脂肪肝ではcAMPが有意に高く、cAMP の上昇はPPARγの発現を誘導し、脂肪蓄積を増加させた。本研究ではインスリンシグナルによるMrp4 の発現調節機構およびcAMP によるPPARγ発現調節機構の分子メカニズムを解明した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

代謝機能障害関連脂肪肝疾患(MASLD)はインスリン抵抗性を基盤病態としたメタボリックシンドロームの肝病変と位置付けられ、2型糖尿病との合併も5割を超えるという報告もある。一部は脂肪肝炎(MASH)、さらに肝硬変・肝癌へと進行するため、その対策は急務である。本研究により細胞内のセカンドメッセンジャーとして知られるcAMPがインスリンシグナルによって調節を受け、さらにPPARγの発現調節を通して脂肪肝形成に関与していることが明らかとなり、増加の一途をたどるMASLDの新しい治療法・予防法の開発、MASH・肝硬変・肝癌への進展抑制が期待できる。

報告書

(1件)
  • 2023 研究成果報告書 ( PDF )

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公開日: 2021-04-28   更新日: 2025-01-30  

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