肥満・2型糖尿病に伴うcAMPを介した新規脂肪肝発症の分子機構の解明

• 研究課題/領域番号: 21H02976
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分54040:代謝および内分泌学関連
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 窪田 直人 東京大学, 医学部附属病院, 准教授 (50396719)
• 研究期間 (年度): 2021-04-01 – 2024-03-31
• 研究課題ステータス: 交付 (2023年度)
• 配分額: 17,420千円 (直接経費: 13,400千円、間接経費: 4,020千円); 2023年度: 5,070千円 (直接経費: 3,900千円、間接経費: 1,170千円); 2022年度: 5,850千円 (直接経費: 4,500千円、間接経費: 1,350千円); 2021年度: 6,500千円 (直接経費: 5,000千円、間接経費: 1,500千円)
• キーワード: 糖尿病 / 肥満 / 脂肪肝

研究開始時の研究の概要

我々は肝臓を用いた網羅的解析から、脂肪肝ではcAMPを細胞外に能動的に輸送するMrp4の発現が低下しcAMPレベルが上昇することを見出した。Mrp4の発現はインスリン濃度依存的に低下し、インスリンシグナルが遮断されている肝臓特異的IRS-1/IRS-2ダブル欠損マウスではその発現が有意に上昇しており、さらにcAMPレベルを上昇させると、PPARγの発現が誘導され、肝臓中性脂肪含量が上昇した。これらの結果は高インスリン血症によるMrp4発現低下により肝臓のcAMPレベルが上昇し、これがPPARγの発現を誘導し脂肪肝が形成されていることを示唆している。その分子メカニズムを解析する。