| 研究課題/領域番号 |
21H02991
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| 研究種目 |
基盤研究(B)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分55010:外科学一般および小児外科学関連
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| 研究機関 | 横浜市立大学 |
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研究代表者 |
小池 直人 横浜市立大学, 医学研究科, 客員教授 (50301081)
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| 研究分担者 |
田所 友美 横浜市立大学, 医学部, 助教 (20507644)
小林 達哉 横浜市立大学, 医学研究科, 共同研究員 (60837839)
谷口 英樹 東京大学, 医科学研究所, 教授 (70292555)
村田 聡一郎 横浜市立大学, 医学研究科, 客員准教授 (40436275)
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| 研究期間 (年度) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
17,550千円 (直接経費: 13,500千円、間接経費: 4,050千円)
2023年度: 4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円)
2022年度: 5,200千円 (直接経費: 4,000千円、間接経費: 1,200千円)
2021年度: 7,800千円 (直接経費: 6,000千円、間接経費: 1,800千円)
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| キーワード | 高次肝組織 / 神経 / 血管 / 門脈域 / ヒトiPS細胞 / 肝細胞索 / 微小血管 / iPS細胞 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
これまでの研究で肝細胞、血管内皮細胞、間葉系細胞に分化させたhiPS細胞を用いて、体外で肝芽を再生し、それを移植する事により、血管ネットワークを有し障害肝の機能を代償できる高次肝組織を生体内で再構築することに成功した。しかし、胆管、動静脈、神経から成る門脈域を構築し、長期安定な胆汁分泌を再現することができなかった。本研究の概要は、これまでの研究では欠落していた神経の幹細胞を肝芽作成に加えて、ヒト型高次肝組織を生体内において再構築し、組織再構築過程をライブ観察で解析するとともに、組織的に門脈域を有し、胆汁分泌などの高次機能を発揮可能な移植用肝組織の開発への基礎を築くことを目的とする研究である。
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| 研究成果の概要 |
胆管、血管、神経が伴走する肝の門脈域を構築するため、ヒトiPS細胞由来肝前駆細胞、血管内皮細胞、間葉系幹細胞からなる肝芽を、ヒトiPS細胞由来神経幹細胞より作成した神経線維の上に添加し培養した。その結果、門脈域の細胆管を思わせる神経線維に伴走した突起形成が肝芽に出現した。しかし、蛍光胆汁酸アナログによる毛細胆管の確認や、胆管、肝細胞マーカーの標識で、この突起は神経線維に伴走するヒト型の肝細胞索と思われた。これをマウスクラニアルウインドウ内に移植すると、宿主からの血流を有し、長期生存する微小肝組織が観察された。以上より、神経線維がヒト型の肝実質の形態形成や、その維持に有用であることが推察された。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
肝内の自律神経は糖代謝、サーカジアンリズム等に関与する他、肝血流や肝再生に関与しているとも言われている。しかし、神経系の肝発生に関する意義ははっきりしていない。今回の研究で神経線維が肝細胞索などの肝実質の形態、及び生体内でその維持に関与している可能性を示唆する新たな知見を得ることができた。今回の方法でできた神経線維を有するヒト型高次肝組織は、創薬における極めて有用なプラットフォームとなる可能性がある。更にこのモデルが生体内で成熟し長期安定化できれば、肝疾患に対する再生医療に利用可能であり、本研究の究極の目的である絶対的に不足している移植臓器に取って代わる革新的な医療技術となりうると思われる。
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