ヒト化CXCL1抗体の癌関連線維芽細胞（CAF）抑制作用によるスキルス胃癌治療

• 研究課題/領域番号: 21H03008
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分55020:消化器外科学関連
• 研究機関: 大阪公立大学 (2022-2023); 大阪市立大学 (2021)
• 研究代表者: 八代 正和 大阪公立大学, 大学院医学研究科, 准教授 (60305638)
• 研究分担者: 山本 百合恵 大阪公立大学, 大学院医学研究科, 研究員 (30909924) ; 福岡 達成 大阪公立大学, 大学院医学研究科, 講師 (50793783) ; 杉本 敦史 大阪公立大学, 大学院医学研究科, 学外研究員 (80897356)
• 研究期間 (年度): 2021-04-01 – 2024-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2023年度)
• 配分額: 17,160千円 (直接経費: 13,200千円、間接経費: 3,960千円); 2023年度: 5,460千円 (直接経費: 4,200千円、間接経費: 1,260千円); 2022年度: 5,980千円 (直接経費: 4,600千円、間接経費: 1,380千円); 2021年度: 5,720千円 (直接経費: 4,400千円、間接経費: 1,320千円)
• キーワード: スキルス胃癌 / CXCL1 / CXCR2 / 癌関連線維芽細胞 / シグナル阻害剤 / 胃癌 / 分子標的阻害剤 / ヒト化抗CXCL1中和抗体 / 分子標的治療 / 予後 / 抗体療法 / 骨髄間葉系幹細胞 / CXCL1/CXCR2シグナル阻害剤 / 癌関連線維芽細胞（CAF）

研究開始時の研究の概要

我々はスキルス胃癌細胞の産生するCXCL1が間葉系幹細胞のCXCR2に作用してCAF増生を招来するメカニズムを世界に先駆けて明らかにした。この成果に基づき、スキルス胃癌細胞産生のCXCL1を阻害してCAF増生を抑制するスキルス胃癌抗体薬の開発を目的として、本研究「ヒト化CXCL1抗体の癌関連線維芽細胞（CAF）抑制作用によるスキルス胃癌治療」を着想した。抗ヒトCXCL1モノクローナル抗体を取得し、その中からさらに強いCXCL1中和活性を有するクローンからリード候補抗体を選出し、ヒトスキルス胃癌マウスを用いた薬効評価を行う。

研究成果の概要

スキルス胃癌間質細胞の起源が骨髄間葉系細胞であることが示唆され、また、CXCL1が骨髄間葉系細胞のCXCR2を介して、骨髄間葉系細胞を活性化させることが明らかとなった。この間質構築機序に基づいて、CXCL1/CXCR2シグナル阻害剤作成として、CXCL1に中和活性を有する抗体を3クローン作成し、その中で活性の強いCXCL1抗体クローン （5A-5E11）を確認することが出来た。またそのCXCL1/CXCR2シグナル阻害剤が、マウスのスキルス胃癌を抑制することを確認出来たため、今後のスキルス胃癌治療 薬開発に有望な結果が得られている。

研究成果の学術的意義や社会的意義

スキルス胃癌は、間質組織の増生を伴いながら急速広範に進展し、予後不良な難治性の癌である。このスキルス胃癌の制御は消化器外科医の念願である。スキルス胃癌は、間質組織の増生を伴いながらの増殖進展が特徴的である。本研究により、CXCL1/CXCR2シグナル阻害剤が、スキルス胃癌細胞の癌関連線維芽細胞(CAF)増生を抑制することで、マウスのスキルス胃癌を抑制することを確認出来たため、今後ヒトのスキルス胃癌治療薬開発に有望と考えられ、難治癌に征圧に向けて学術的意義が大きいと考えられる。

研究成果

• [雑誌論文] Novel biomarkers for early detection of gastric cancer (2023)
  • 著者名/発表者名: Matsuoka Tasuku、Yashiro Masakazu
  • 雑誌名: World Journal of Gastroenterology 巻: 29 号: 17 ページ: 2515-2533
  • DOI: 10.3748/wjg.v29.i17.2515
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Trophoblast cell surface antigen-2 phosphorylation triggered by binding of galectin-3 drives metastasis through down-regulation of E-cadherin (2023)
  • 著者名/発表者名: Iwamoto Shungo、Mori Yugo、Yamashita Tomoko、Ojima Kazuki、Akita Kaoru、Togano Shingo、Kushiyama Shuhei、Yashiro Masakazu、Yatera Yuki、Yamaguchi Tomoko、Komiyama Akane、Sago Yuki、Itano Naoki、Nakada Hiroshi
  • 雑誌名: Journal of Biological Chemistry 巻: 299 号: 8 ページ: 104971-104971
  • DOI: 10.1016/j.jbc.2023.104971
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Tumor-infiltrating lymphocytes and macrophages as a significant prognostic factor in biliary tract cancer (2023)
  • 著者名/発表者名: Tanaka Ryota、Eguchi Shimpei、Kimura Kenjiro、Ohira Go、Tanaka Shogo、Amano Ryosuke、Tanaka Hiroaki、Yashiro Masakazu、Ohira Masaichi、Kubo Shoji
  • 雑誌名: PLOS ONE 巻: 18 号: 1 ページ: e0280348-e0280348
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0280348
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Hyaluronan driven by epithelial aPKC deficiency remodels the microenvironment and creates a vulnerability in mesenchymal colorectal cancer (2023)
  • 著者名/発表者名: Martinez-Ordonez A, Duran A, Ruiz-Martinez M, Cid-Diaz T, Zhang X, Han Q, Kinoshita H, Muta Y, Linares JF, Kasashima H, Nakanishi Y, Omar M, Nishimura S, Avila L, Yashiro M, Maeda K, Pannellini T, Pigazzi A, Inghirami G, Marchionni L, Sigal D, Diaz-Meco MT, Moscat J.
  • 雑誌名: Cancer Cell 巻: 41 号: 2 ページ: 252-271
  • DOI: 10.1016/j.ccell.2022.11.016
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Usefulness of pyruvate dehydrogenase-E1α expression to determine SUVmax cut-off value of [18F]FDG-PET for predicting lymph node metastasis in lung cancer (2023)
  • 著者名/発表者名: Ito Ryuichi、Yashiro Masakazu、Tsukioka Takuma、Izumi Nobuhiro、Komatsu Hiroaki、Inoue Hidetoshi、Nishiyama Noritoshi
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 13 号: 1 ページ: 1565-1565
  • DOI: 10.1038/s41598-023-28805-8
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] CXCR2 signaling might have a tumor-suppressive role in patients with cholangiocarcinoma (2022)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto Yurie、Sugimoto Atsushi、Maruo Koji、Tsujio Gen、Sera Tomohiro、Kushiyama Shuhei、Nishimura Sadaaki、Kuroda Kenji、Togano Shingo、Eguchi Shinpei、Tanaka Ryota、Kimura Kenjiro、Amano Ryosuke、Ohira Masaichi、Yashiro Masakazu
  • 雑誌名: PLOS ONE 巻: 17 号: 4 ページ: e0266027-e0266027
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0266027
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 胆管癌におけるCXCR2/CXCL1シグナルの役割 (2022)
  • 著者名/発表者名: 山本百合恵
  • 学会等名: 第33回日本消化器癌発生学会総会
• [備考] 大阪公立大学大学院医学研究科 癌分子病態制御学講座
  • URL: https://www.omu.ac.jp/med/ganbunshi/
• [備考]
  • URL: https://www.omu.ac.jp/med/ganbunshi/
• [産業財産権] 抗ヒトＣＸＣＬ１抗体 (2023)
  • 発明者名: 八代正和、山本百合恵、吉岡亜希子、中村康司、柳内浩之、井上 俊和
  • 権利者名: 八代正和、山本百合恵、吉岡亜希子、中村康司、柳内浩之、井上 俊和
  • 産業財産権種類: 特許
  • 出願年月日: 2023
  • 外国
• [産業財産権] 抗ヒトCXCL1抗体 (2022)
  • 発明者名: 八代正和
  • 権利者名: 八代正和
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2022-011107
  • 出願年月日: 2022