| 研究課題/領域番号 |
21H03010
|
|---|
| 研究種目 |
基盤研究(B)
|
| 配分区分 | 補助金 |
|---|
| 応募区分 | 一般 |
|---|
| 審査区分 |
小区分55020:消化器外科学関連
|
|---|
| 研究機関 | 東京女子医科大学 |
|---|
研究代表者 |
有泉 俊一 東京女子医科大学, 医学部, 准教授 (40277158)
|
|---|
| 研究分担者 |
徳重 克年 東京女子医科大学, 医学部, 教授 (60188729)
岡田 浩介 筑波大学, 医学医療系, 准教授 (80757526)
正田 純一 筑波大学, 医学医療系, 客員教授 (90241827)
|
|---|
| 研究期間 (年度) |
2021-04-01 – 2024-03-31
|
| 研究課題ステータス |
完了 (2023年度)
|
| 配分額 *注記 |
17,550千円 (直接経費: 13,500千円、間接経費: 4,050千円)
2023年度: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円)
2022年度: 4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円)
2021年度: 8,840千円 (直接経費: 6,800千円、間接経費: 2,040千円)
|
|---|
| キーワード | p62/Sqstm1 / NASH / 肝癌 / autophagy / p62 / lipophagy / 臨床標本 / 遺伝子改変マウス / 非アルコール性脂肪性肝疾患 / 脂質代謝 |
|---|
| 研究開始時の研究の概要 |
p62は細胞組織中の中性脂肪を遊離脂肪酸に分解する新たな代謝経路であるlipophagyへの関与も明らかとなった. p62がlipophagyを介して全身の脂肪酸代謝の制御に関わる因子であることが示唆されている.本研究では,「p62欠損が惹起するlipophagy障害が, 中性脂肪-脂肪酸-Acyl-CoAから脂肪酸beta-酸化へ至る一連の代謝をどう変化させ, どのようにNASHの発症・進展に関与するか」, また,「NASH発症・進展に対してp62の抑止的役割について脂肪酸代謝と臓器連関の視点から解明する.」について解明していく.
|
| 研究成果の概要 |
臓器連関の視点から，全身p62遺伝子欠失マウスをベースに肝細胞，脂肪細胞，マクロファージにのみp62を発現させた組織細胞特異的p62遺伝子レスキューマウスに高脂肪食を摂餌し，NASHを誘導してその病態を比較解析した．肝細胞のp62発現はNASHの進展を抑制し，肝細胞のp62がNASHの進展に防御的に機能することが明らかとなった．外科手術によって得られたヒト肝組織の臨床標本を用いたp62免疫組織学的解析では，p62の発現や染色様式がNASHおよび慢性C型肝炎の進展と関連していた．本研究結果により，p62がNASH，更には肝癌発生の防御に重要であることを，基礎および臨床研究の双方より示した．
|
| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
非アルコール性脂肪性肝炎（NASH）の進行および肝癌発生を阻止するための薬物治療は確立していない．本研究は，肝細胞のp62がNASHの防御に重要であること，ヒトでもNASH進展に関連することを示した．これらの結果は，特に肝細胞のp62の発現が肝脂肪化のみならず肝炎症線維化をもコントロールし得る可能性と，p62が新しいNASHの治療標的と成り得る可能性を示した．NASHの今後の薬物治療開発のうえで，本研究の意義は大きいと考えられる．
|
