| 研究課題/領域番号 |
21H03041
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| 研究種目 |
基盤研究(B)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分56010:脳神経外科学関連
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| 研究機関 | 東京大学 |
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研究代表者 |
齊藤 延人 東京大学, 医学部附属病院, 教授 (60262002)
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| 研究分担者 |
宮脇 哲 東京大学, 医学部附属病院, 講師 (70407914)
本郷 博貴 東京大学, 医学部附属病院, 助教 (80908682)
石川 俊平 東京大学, 大学院医学系研究科(医学部), 教授 (50418638)
三井 純 東京大学, 医学部附属病院, 特任准教授 (70579862)
栗田 昌和 東京大学, 医学部附属病院, 講師 (20424111)
寺西 裕 東京大学, 医学部附属病院, 助教 (50844635)
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| 研究期間 (年度) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
交付 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
17,420千円 (直接経費: 13,400千円、間接経費: 4,020千円)
2023年度: 4,940千円 (直接経費: 3,800千円、間接経費: 1,140千円)
2022年度: 5,330千円 (直接経費: 4,100千円、間接経費: 1,230千円)
2021年度: 7,150千円 (直接経費: 5,500千円、間接経費: 1,650千円)
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| キーワード | 血管奇形 / 血管内皮細胞 / モデル動物 / 分子標的治療 / タンパク質構造解析 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
血管奇形疾患は異常血管の集簇を特徴とする疾患である。全身の臓器に生じ様々な身体機能障害の原因となるが、その発症メカニズムはよくわかっておらず難治性例も多い。我々は先行研究において頭部血管奇形の一種に新規の原因遺伝子候補を同定した。本研究では、ゲノム解析、トランスクリプトーム解析、細胞実験、動物実験やタンパク質構造解析など種々の手法を用いることで同遺伝子の異常により血管奇形の形成に至る機序を明らかにする。これにより、血管奇形形成における新たな分子機構を解明し、治療的介入の礎を築くことを目指す。
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| 研究実績の概要 |
本研究の目的は、我々が先行研究において新規に同定した血管奇形原因遺伝子変異（GJA4 c.121G > T (p.Gly41Cys)）により血管奇形が形成されるメカニズムを解明することである。ゲノム解析、トランスクリプトーム解析、細胞実験、動物実験やタンパク質構造解析など種々の手法を用いることで同遺伝子変異により病変形成に至る機序を明らかにすることを目指した。B57BL/6マウス受精卵に対しCRISPR/Cas9システムを用いたゲノム編集を行い、全身性Gja4変異ノックインマウスを作製した。ヘテロ接合型変異体では明らかな表現型が観察されなかったが、ヘテロ接合型変異体同士の交配においてホモ接合型変異体の産子が認められず、胎生致死が疑われた。妊娠マウスの帝王切開を行い胎児の評価を行ったところ、E9.5ではホモ接合型変異体に明らかな表現型は認められなかったが、E12.5にはホモ接合型変異体で全身皮膚が赤色調になり、一部の皮膚に異常拡張血管を疑う所見が認められた。E14.5のホモ接合型変異体胎児は既に死亡していた。以上の結果から、Gja4 c.121G>Tはマウス生体内において有害であり、胎生中期に血管形成障害を惹起することによりマウスを死亡させることが示唆された。変異によりこのような表現型に至るメカニズムを解明するため、同マウスの組織学的解析を開始した。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
動物実験により新たな知見が得られている。
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| 今後の研究の推進方策 |
動物実験をさらに進め、詳細な解析を行う。
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