| 研究課題/領域番号 |
21H03110
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| 研究種目 |
基盤研究(B)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分57020:病態系口腔科学関連
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| 研究機関 | 大阪大学 |
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研究代表者 |
豊澤 悟 大阪大学, 大学院歯学研究科, 教授 (30243249)
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| 研究分担者 |
廣瀬 勝俊 大阪大学, 大学院歯学研究科, 助教 (00824898)
鵜澤 成一 大阪大学, 大学院歯学研究科, 教授 (30345285)
阿部 真土 大阪大学, 大学院歯学研究科, 講師 (40448105)
廣瀬 由美子 (堀由美子) 独立行政法人国立病院機構大阪医療センター(臨床研究センター), その他部局等, 研究員 (60528785)
宇佐美 悠 大阪大学, 大学院歯学研究科, 講師 (80444579)
松井 崇浩 大阪大学, 大学院医学系研究科, 准教授 (50747037)
田熊 一敞 大阪大学, 大学院歯学研究科, 教授 (90289025)
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| 研究期間 (年度) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
17,030千円 (直接経費: 13,100千円、間接経費: 3,930千円)
2023年度: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円)
2022年度: 6,240千円 (直接経費: 4,800千円、間接経費: 1,440千円)
2021年度: 6,110千円 (直接経費: 4,700千円、間接経費: 1,410千円)
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| キーワード | 機能亢進型GNAS変異 / 線維性骨異形成症 / 骨髄間質幹細胞 / シグナル伝達異常 / 細網線維 / 骨髄間質細胞 / 機能亢進型GNAS変異疾患 / 未分化間葉系幹細胞 / シングルセル解析 / 細胞内ｃAMP |
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| 研究開始時の研究の概要 |
機能亢進型GNAS変異疾患では、GNAS遺伝子変異により細胞内のシグナル伝達に異常が起こって、様々な臓器に病変を発症する。骨に発症する線維性骨異形成症(FD)は、GNAS遺伝子変異が間葉系幹細胞系譜に起こる骨疾患である。主な治療は外科切除であるが、その適応外となる難治症例も含まれるため、内科的治療薬の開発が望まれる。本研究では、目的の間葉系幹細胞系譜にGNAS遺伝子変異を発現するFDモデルマウスを用いてシグナル伝達異常を解明し、その異常活性分子の阻害薬を創出する。FDと同じ発症機序のモデルマウスから得られた創薬シーズは、機能亢進型GNAS変異疾患の創薬開発に繋がる。
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| 研究成果の概要 |
線維性骨異形成症(FD)はGNASの体細胞変異により細胞内シグナル伝達に異常が起こって、骨髄内に骨形成を伴った線維組織が増生する骨疾患である。骨髄に発生するFDは、この変異が骨髄間質幹細胞に起こると考えて、GNAS変異FloxマウスとLepR-, Runx2-Creマウスを交配し、骨髄間質幹細胞にGNAS変異を発現させて各マウスの骨髄変化を検討した。その結果、2種のいずれのGNAS変異マウスもFD病変を再現するには至らないが、GNAS変異により骨髄内に骨形成を誘導し、破骨細胞が増加し、その周囲には細網線維の豊富な線維組織が形成されて、FD病変の特徴の一部を再現できることが分かった。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
本研究の意義は、ヒトの線維性骨異形成症(FD)と全く同じGNAS変異によるシグナル伝達異常を、骨髄間質幹細胞に引き起こして、本来、骨の存在しない骨幹部骨髄に骨形成を誘導できたことにある。さらに、この骨形成に伴って、FD病変に特徴的な細網線維を豊富に含む線維組織形成や破骨細胞の増加が認められた。結果として、FDのモデルマウスには至らなかったが、ヒトFDと同じシグナル伝達異常で起こった遺伝子改変マウスの骨髄変化は、FDの病態解明に有効な手掛かりとなると考えられる。
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