| 研究課題/領域番号 |
21H03113
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| 研究種目 |
基盤研究(B)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分57020:病態系口腔科学関連
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| 研究機関 | 長崎大学 |
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研究代表者 |
伊藤 公成 長崎大学, 医歯薬学総合研究科(歯学系), 教授 (00332726)
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| 研究分担者 |
神崎 秀嗣 秀明大学, 看護学部, 教授 (60807345)
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| 研究期間 (年度) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
17,420千円 (直接経費: 13,400千円、間接経費: 4,020千円)
2023年度: 4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円)
2022年度: 4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円)
2021年度: 8,320千円 (直接経費: 6,400千円、間接経費: 1,920千円)
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| キーワード | TGFβ / Runx3 / Myc / スーパーエンハンサー / C/ebpα / 骨肉腫 / RUNX / p53 / TGF-β / Runx / c-Myc |
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| 研究開始時の研究の概要 |
骨肉腫発症の分子メカニズムの根幹は、p53非存在下でのRunx3によるc-Mycの過剰発現であることが明らかになった。しかしその分子機構を司る微小環境要因はいまだ不明である。
我々はp53欠損骨肉腫細胞において、TGFβがRunx3依存的にMycの発現を強く誘導することを見出した。さらに、Myc遺伝子制御領域内に存在するTGFβ反応性のスーパーエンハンサー（TGFβ-MycSE）を同定した。そこで本研究は、TGFβシグナル伝達下におけるTGFβ-MycSEの意義、そしてTGFβ-MycSEにおけるRunx3の重要性を、遺伝子改変マウスを作出・解析することで検討する。
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| 研究成果の概要 |
骨芽細胞特異的p53欠損マウス（OSマウス）を用いて、骨肉腫発症メカニズムの解明を目指した。その結果、TGFβが、p53非存在下でスーパーエンハンサーMycSEを介しRunx3依存的にMycの発現誘導をもたらすことを見出した。そこで、１.MycSE を欠失したマウス、２.MycSEの中心に存在するRunx転写因子結合配列を欠損したマウス、３.TGFβタイプ２受容体を欠損したマウスライン、を導入した。それぞれをOSマウスと交配させ観察したところ、OSマウスと比較して、骨肉腫発症が抑制され、寿命が延長した。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
本研究において、p53非存在下でRunx3によるc-Mycの発現誘導に必要なゲノム上のエレメントが明らかになり、TGFβ-Runx3-Mycの機軸が革新的な抗骨肉腫創薬ターゲットになりうることを、マウス生体レベルで確認できた。今後はこれらの成果をもとに、この機構のなかで中心的な役割をもつRunx3の特異的阻害剤、あるいは、Runx3と他の因子の相互作用を阻害する化合物を同定・開発することで、抗骨肉腫創薬につなげていきたい。
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