| 研究課題/領域番号 |
21H03140
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| 研究種目 |
基盤研究(B)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分57060:外科系歯学関連
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| 研究機関 | 高知大学 |
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研究代表者 |
山本 哲也 高知大学, 教育研究部医療学系臨床医学部門, 教授 (00200824)
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| 研究分担者 |
笹部 衣里 高知大学, 教育研究部医療学系臨床医学部門, 講師 (40363288)
北村 直也 高知大学, 教育研究部医療学系臨床医学部門, 講師 (70351921)
仙頭 慎哉 高知大学, 教育研究部医療学系臨床医学部門, 助教 (30635264)
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| 研究期間 (年度) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
交付 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
17,160千円 (直接経費: 13,200千円、間接経費: 3,960千円)
2023年度: 4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円)
2022年度: 5,850千円 (直接経費: 4,500千円、間接経費: 1,350千円)
2021年度: 6,500千円 (直接経費: 5,000千円、間接経費: 1,500千円)
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| キーワード | 口腔扁平上皮癌 / 免疫療法 / 免疫チェックポイント阻害剤 / PD-L1 / 口腔がん / がん微小環境 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
頭頸部癌において免疫チェックポイント阻害剤（ICI）によるがん免疫療法が行われているが、単剤での効果は限定的で、その有効性を高めるためには耐性機序の解明が喫緊の課題である。本研究では、再発・遠隔転移を有する口腔癌のICI治療症例の臨床検体を用いて、一連の治療過程における腫瘍微小環境におけるICI標的分子を含む免疫チェックポイント分子、ケモカイン、VEGF、TGF-βといった免疫抑制分子の発現と細胞傷害性T細胞の浸潤・傷害能を解析し、ICI療法の治療効果との関連を明らかにする。さらに、口腔がん微小環境におけるT細胞活性化の耐性機序を解析し、ICI療法を組み入れたがん集学的治療の構築を目指す。
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| 研究実績の概要 |
近年、頭頸部癌において免疫チェックポイント阻害剤（ICI）によるがん免疫療法が行われるようになっているが、単剤での効果は限定的であり、その有効性を高めるためには耐性メカニズムの解明が喫緊の課題である。これまで研究代表者らは、口腔がん低酸素微小環境においてその環境を構成する細胞が分泌するケモカインやエクソソームなどの分泌因子を介した免疫抑制ネットワーク機構について研究してきた。本研究では、再発または遠隔転移を有する口腔癌のICI治療症例の臨床検体を用いて、一連の治療過程における腫瘍微小環境におけるICI標的分子を含む免疫チェックポイント分子、ケモカイン、免疫抑制分子の動的発現変化と細胞傷害性T細胞の浸潤動態を解析し、ICI療法の治療効果との関連を明らかにすることとした。
当該年度は、ICI療法を施行したOSC患者の臨床検体を用い、初診時生検材料、手術検体、再発時の生検材料を用いて、経時的なPD-L1の発現動態を免疫組織化学染色にて検討したが、臨床検体におけるCPS陽性率は低く、明らかな経時的変化は認められなかった。また、検討したケモカイン、免疫抑制分子の発現についても明らかな差異は認められなかった。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
3: やや遅れている
理由
臨床検体を用いた免疫組織化学染色では評価が困難であったことから、OSC患者の腫瘍細胞、TILおよびPBMCを用いて検討を行う予定であったが、着手できていないため。
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| 今後の研究の推進方策 |
ヒト検体を用いた検討では免疫抑制状態の評価が困難であったため、今後は株化OSC細胞を健常者PBMCより分離したCD8陽性細胞あるいはJurkatと共培養し、放射線、抗癌剤（CDDP、5-FU、DOC）、分子標的薬（セツキシマブ）、ICI（ニボルマブ、ペムブロリズマブ）およびシグナル伝達阻害剤を様々な組合せ、投与タイミングで併用し、その際のOSC細胞の増殖抑制、アポトーシス誘導作用等を検討していく。さらに、その結果をもとに、C3H/HeNマウスの背部皮下にSCC VII/SF細胞（マウスの扁平上皮癌）を移植して腫瘍を形成させ、抗PD-1抗体薬と既存の化学療法、分子標的療法の最適な組み合わせを検討する。
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