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Toll様受容体7シグナルに着目したIgG4関連疾患の新規治療法の開発

研究課題

研究課題/領域番号 21H03141
研究種目

基盤研究(B)

配分区分補助金
応募区分一般
審査区分 小区分57060:外科系歯学関連
研究機関九州大学

研究代表者

森山 雅文  九州大学, 大学病院, 助教 (20452774)

研究分担者 新納 宏昭  九州大学, 医学研究院, 教授 (20380636)
柴田 琢磨  東京大学, 医科学研究所, 助教 (30554505)
中村 誠司  九州大学, 歯学研究院, 教授 (60189040)
研究期間 (年度) 2021-04-01 – 2024-03-31
研究課題ステータス 交付 (2023年度)
配分額 *注記
17,420千円 (直接経費: 13,400千円、間接経費: 4,020千円)
2023年度: 5,460千円 (直接経費: 4,200千円、間接経費: 1,260千円)
2022年度: 4,940千円 (直接経費: 3,800千円、間接経費: 1,140千円)
2021年度: 7,020千円 (直接経費: 5,400千円、間接経費: 1,620千円)
キーワードIgG4関連疾患 / Toll様受容体 / 自然免疫 / モデルマウス / Toll様受容体7 / TLR7 / M2マクロファージ / 線維化
研究開始時の研究の概要

我々の先行研究では、核酸シグナルセンサーであるTLR7がIgG4関連疾患の唾液腺病変で強く発現しており、ヒトTLR7トランスジェニックマウスでは、IgG4関連疾患の病態に類似していることが明らかになった。しかし、TLR7がどのような作用機序で病態形成に関与しているかはいまだ不明である。
本研究では、唾液腺病変でのTLR7の主な発現細胞であるM2マクロファージに注目し、IgG4関連疾患の特徴であるIgG4過剰産生と線維化との関連について、サイトカインアッセイや共培養実験を行い、TLR7による発症メカニズムの解明を目指すとともに、TLR7シグナルを標的とした新規治療法の確立を目指す

研究実績の概要

今年度は以下の研究を行った。
<Toll 様受容体7(TLR7)刺激によるM2 マクロファージの線維化の機序解明 -in vitro->
IgG4関連疾患 (IgG4-related disease: IgG4-RD)は、高IgG4血症と罹患臓器への著明なIgG4陽性形質細胞の浸潤や線維化を特徴とする全身性疾患である。近年、IgG4-RDの病態形成にヘルパーT細胞などの獲得免疫だけではなく、自然免疫も発症に関与していることが指摘されている。我々の過去の研究でも、自然免疫に重要な病原体センサーであるTLR7に注目し、TLR7陽性M2マクロファージ(Mφ)が罹患臓器に多数浸潤していることを報告してきた(Furukawa S, et al. Sci Rep 2017)。しかし、TLR7がどのように病態に関与しているかはいまだ不明であったため、今年度の研究では、TLR7を介した線維化の機序解明を目的に、PBMCからTLR7陽性M2マクロファージを抽出し、TLR7アゴニスト(R848)刺激により、その作用機序について検討を行った。
まず、real-time PCRによる細胞内のTLR7 下流分子のmRNA量およびELISAによる培養上清中の炎症性サイトカイン(IL-33、IL-1β、TGF-β)の濃度の測定を行った。これらのサイトカインは線維化を促進することが知られている。その結果、刺激群において無刺激群と比較しIRAK4、NFkBのmRNAの有意な発現上昇を認め、培養上清中のIL-33、IL-1β、TGF-βの濃度も有意に高かった。さらに、これらの培養上清と線維芽細胞(MRC-5)との共培養を行い、XTT assayにて増殖能を検討したが、刺激した培養上清を用いた群では線維芽細胞の有意な増殖・活性化を認めた。
以上の結果より、病変局所に浸潤するCD163陽性M2マクロファージは、TLR7/IRAK4/NFκBシグナルを介して、炎症性サイトカイン(IL-33、IL-1β、TGF-β)を産生し、IgG4-RDの特徴的な線維化を促進していることが示唆された。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

in vitroの解析はほぼ終了しており、順調に進んでいる。

今後の研究の推進方策

今後はM2マクロファージと線維芽細胞との共培養実験モデルを確立して、M2マクロファージが実際にTLR7を介して線維化に関与しているかを検討する。
自然免疫の病原体認識センサーである Toll 様受容体7(TLR7)は、一本鎖 RNA を認識するが、その核酸代謝産物であるヌクレオシドで活性化することが分かっている。これまで外因性のTLR7アゴニストの1つであるR848を用いてマウスの刺激実験を行ってきたが、今後の研究ではヌクレオシドトランスポーターの SLC29A3 に着目し、その欠損マウスを樹立することで、リボソーム内にヌクレオシドが蓄積して内因性にTLR7 の恒常的な活性化するモデルを確立し、表現型を検討する。

報告書

(2件)
  • 2022 実績報告書
  • 2021 実績報告書
  • 研究成果

    (13件)

すべて 2022 2021

すべて 雑誌論文 (8件) (うち国際共著 2件、 査読あり 8件、 オープンアクセス 8件) 学会発表 (4件) (うち招待講演 3件) 図書 (1件)

  • [雑誌論文] CD163+ M2 Macrophages Promote Fibrosis in IgG4-Related Disease Via Toll-like Receptor 7/Interleukin-1 Receptor-Associated Kinase 4/NF-κB Signaling2022

    • 著者名/発表者名
      Chinju Akira、Moriyama Masafumi、Kakizoe‐Ishiguro Noriko、Chen Hu、Miyahara Yuka、Haque A. S. M. Rafiul、Furusho Katsuhiro、Sakamoto Mizuki、Kai Kazuki、Kibe Kotono、Hatakeyama‐Furukawa Sachiko、Ito‐Ohta Miho、Maehara Takashi、Nakamura Seiji
    • 雑誌名

      Arthritis & Rheumatology

      巻: in press 号: 5 ページ: 1-10

    • DOI

      10.1002/art.42043

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Orchestration of Immune Cells Contributes to Fibrosis in IgG4-Related Disease2022

    • 著者名/発表者名
      Kaneko Naoki、Moriyama Masafumi、Maehara Takashi、Chen Hu、Miyahara Yuka、Nakamura Seiji
    • 雑誌名

      Immuno

      巻: 2 号: 1 ページ: 170-184

    • DOI

      10.3390/immuno2010013

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] The Therapeutic Potential of Secreted Factors from Dental Pulp Stem Cells for Various Diseases2022

    • 著者名/発表者名
      Ogata Kenichi、Moriyama Masafumi、Matsumura-Kawashima Mayu、Kawado Tatsuya、Yano Aiko、Nakamura Seiji
    • 雑誌名

      Biomedicines

      巻: 10 号: 5 ページ: 1049-1049

    • DOI

      10.3390/biomedicines10051049

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Cytotoxic CD8+ T cells may be drivers of tissue destruction in Sj?gren’s syndrome2022

    • 著者名/発表者名
      Kaneko Naoki、Chen Hu、Perugino Cory A.、Maehara Takashi、Munemura Ryusuke、Yokomizo Shiho、Sameshima Junsei、Diefenbach Thomas J.、Premo Katherine R.、Chinju Akira、Miyahara Yuka、Sakamoto Mizuki、Moriyama Masafumi、Stone John H.、Nakamura Seiji、Pillai Shiv
    • 雑誌名

      Scientific Reports

      巻: 12 号: 1 ページ: 15427-15427

    • DOI

      10.1038/s41598-022-19397-w

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Investigation of IgG4‐positive cells in idiopathic multicentric Castleman disease and validation of the 2020 exclusion criteria for IgG4‐related disease2021

    • 著者名/発表者名
      Nishikori Asami、Nishimura Midori Filiz、Nishimura Yoshito、Notohara Kenji、Satou Akira、Moriyama Masafumi、Nakamura Seiji、Sato Yasuharu
    • 雑誌名

      Pathology International

      巻: 72 号: 1 ページ: 43-52

    • DOI

      10.1111/pin.13185

    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] CD4+ and CD8+ cytotoxic T lymphocytes may induce mesenchymal cell apoptosis in IgG4-related disease2021

    • 著者名/発表者名
      Perugino Cory A., Moriyama Masafumi(28名中24番目), et al.
    • 雑誌名

      Journal of Allergy and Clinical Immunology

      巻: 147 号: 1 ページ: 368-382

    • DOI

      10.1016/j.jaci.2020.05.022

    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Secreted factors from dental pulp stem cells improve sjogre’s syndrome via regulatory T cell-mediated immunosuppression2021

    • 著者名/発表者名
      Matsumura-Kawashima et al.
    • 雑誌名

      Stem Cell Research & Therapy

      巻: 2021 号: 1 ページ: 1-16

    • DOI

      10.1186/s13287-021-02236-6

    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Dental pulp-derived stem cell-conditioned media attenuates secondary Sj?gren's syndrome via suppression of inflammatory cytokines in the submandibular glands2021

    • 著者名/発表者名
      Ogata Kenichi、Matsumura-Kawashima Mayu、Moriyama Masafumi、Kawado Tatsuya、Nakamura Seiji
    • 雑誌名

      Regenerative Therapy

      巻: 16 ページ: 73-80

    • DOI

      10.1016/j.reth.2021.01.006

    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [学会発表] 口腔乾燥の対処法 -知って欲しいシェーグレン症候群の口腔症状-2022

    • 著者名/発表者名
      森山 雅文
    • 学会等名
      厚生労働科学研究補助金 難治性疾患政策研究事業 医療講演会
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
  • [学会発表] IgG4関連疾患の病因・病態と治療 「自然免疫からみたIgG4関連疾患の病因・病態」2021

    • 著者名/発表者名
      森山 雅文、石黒乃 理子、鎮守 晃、坂本 瑞樹、木部 琴乃、前原 隆、中村 誠司
    • 学会等名
      第29回日本シェーグレン症候群学会 学術集会
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] 自然免疫からみたIgG4関連疾患の病態2021

    • 著者名/発表者名
      森山 雅文
    • 学会等名
      第63回日本歯科基礎医学会学術大会
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] IgG4関連涙腺・唾液腺炎の病態と診断:IgG4の臨床的意義2021

    • 著者名/発表者名
      森山 雅文
    • 学会等名
      第61回日本臨床化学会年次学術集会
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 招待講演
  • [図書] 臨床と研究 「IgG4関連疾患における自然免疫応答の役割」2022

    • 著者名/発表者名
      森山 雅文、中村 誠司
    • 総ページ数
      4
    • 出版者
      科学評論社
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書

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公開日: 2021-04-28   更新日: 2024-12-25  

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