| 研究課題/領域番号 |
21H03178
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| 研究種目 |
基盤研究(B)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分58020:衛生学および公衆衛生学分野関連:実験系を含む
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| 研究機関 | 東京大学 |
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研究代表者 |
山道 信毅 東京大学, 医学部附属病院, 准教授 (30463897)
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| 研究分担者 |
牛島 俊和 星薬科大学, 薬学部, 学長 (90232818)
冨田 秀太 岡山大学, 大学病院, 准教授 (10372111)
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| 研究期間 (年度) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
交付 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
17,420千円 (直接経費: 13,400千円、間接経費: 4,020千円)
2023年度: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円)
2022年度: 5,980千円 (直接経費: 4,600千円、間接経費: 1,380千円)
2021年度: 7,280千円 (直接経費: 5,600千円、間接経費: 1,680千円)
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| キーワード | 自己免疫性胃炎 / Helicobacter pylori / 胃癌 / 発癌リスク層別化 / エピゲノム解析 / ピロリ菌感染胃炎 / マイクロアレイ / エクソーム解析 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
自己免疫性胃炎（AIG）・ピロリ菌感染胃炎（HP胃炎）の分子機序を解析し、腫瘍化進展における両胃炎の違いを解明すること、大規模コホートに研究成果を外挿し、胃癌リスクの層別化マーカーを同定することが目標である。具体的には、① AIG・HP胃炎の疫学調査、② 網羅的遺伝子発現解析・エクソーム解析・メチル化アレイ解析とWEBデータベースへの公表、③ 特異的な発現変化・変異～欠失・メチル化状態を呈する両胃炎関連遺伝子の同定、④ 同定遺伝子の発現解析と機能解析に基づく発癌分子機構の解明、⑤ 胃癌発症と同定AIG・HP胃炎関連遺伝子の発現の関連の解析、を達成し、AIG・HP胃炎の臨床戦略を確立する。
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| 研究実績の概要 |
多施設共同研究の症例集積の目標として、自己免疫性胃炎AIG症例（ピロリ菌の現感染・除菌歴なし）40例、ピロリ菌感染胃炎HPG症例（高度萎縮症例 O-Ⅱ・O-Ⅲ）30例、正常胃Normal症例（上記に該当せず胃炎所見なし）20例を目指している。自己免疫性胃炎が稀少疾患であり、加えて、新型コロナウイルスの感染拡大があり、症例集積がやや遅れていたが、2023年3月までにAIG 32例、HPG 18例、Normal 12例の検体集積が得られている。網羅的遺伝子発現解析・エクソーム解析・エピゲノム解析の３つの解析を施行する予定である。
エピゲノム解析として、AIG 12症例、HPG 10症例、Normal 8症例から採取した胃粘膜から抽出したゲノムDNAを用いてInfinium Methylation EPIC アレイを施行した。ゲノムワイドなメチル化状態を解析したところ、AIGで高度なメチル化亢進を認めること、HPGでは更に強いメチル化亢進であること、AIGとHPGのメチル化プロファイルが異なることが明らかとなった。また、細胞周期、細胞接着、p53経路、ならびに、WNT経路のがん抑制遺伝子のプロモーター領域のCpGアイランドはAIG・HPGのいずれも高度にメチル化されており、発癌ポテンシャルとの関連が示唆された。また、DNAメチル化パターンにより粘膜内に混入している白血球成分を評価したところ、AIG粘膜ではマクロファージ・B細胞の成分がHPG粘膜と比較して有意に少なく、浸潤する炎症細胞の違いが両慢性胃炎のDNA メチル化に影響を与えることを示唆された。これらの研究成果を英文原著論文にまとめて投稿し、J Gastroenterol. 2022 Mar;57(3):144-155（doi: 10.1007/s00535-021-01848-2.）として掲載された。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
3: やや遅れている
理由
新型コロナウイルス感染拡大による影響に伴い、研究協力医療機関における解析対象患者の受診頻度が2020～2021年に大きく減じた結果、検体の集積が遅れ、予定していた網羅的遺伝子発現解析・エクソーム解析・エピゲノム解析、これらの結果に基づく分子生物学的実験の予定も遅れが生じた。しかし、2022年には各医療機関における受診者数も概ね回復し、この結果、検体の集積も順調に回復している。最も早く解析が進んだメチル化アレイの結果については解析が完了し、英文原著論文として公表した。現在は、網羅的遺伝子発現解析（マイクロアレイ）の解析が完了しており、現在、最終的な解析ならびに論文作成を行っている。
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| 今後の研究の推進方策 |
新型コロナウイルス感染拡大による影響による検体集積の遅れがあったが、ほぼ回復したため、予定通り、網羅的遺伝子発現解析（マイクロアレイ）、ならびに、この結果に基づく分子生物学的実験を予定通りに施行する。現在、AIG 14症例、HPG 13症例、Normal 9症例のマイクロアレイが完了しており、これに基づく① 臨床検体における発現解析、② 遺伝子発現解析から発見された多様な異常分化のメカニズムの解析を行っており、これらの結果が出たら、原著論文の作成・投稿へと進む予定である。今後、エクソーム解析と、オミックス解析を施行予定である。
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