母体臓器・胎盤・胎仔組織の三基軸解析で解明する母体運動効果の次世代伝播機構

• 研究課題/領域番号: 21H03315
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分59020:スポーツ科学関連
• 研究機関: 東京医科歯科大学 (2022-2023); 東北大学 (2021)
• 研究代表者: 楠山 譲二 東京医科歯科大学, 大学院医歯学総合研究科, テニュアトラック准教授 (70596105)
• 研究分担者: 永富 良一 東北大学, 医工学研究科, 教授 (20208028) ; 木村 友彦 川崎医科大学, 医学部, 講師 (50454830) ; 小塚 智沙代 国立研究開発法人理化学研究所, 生命医科学研究センター, 研究員 (70722370) ; 長名 シオン 東北大学, 医工学研究科, 特任助教 (60868131)
• 研究期間 (年度): 2021-04-01 – 2024-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2023年度)
• 配分額: 17,290千円 (直接経費: 13,300千円、間接経費: 3,990千円); 2023年度: 5,850千円 (直接経費: 4,500千円、間接経費: 1,350千円); 2022年度: 5,460千円 (直接経費: 4,200千円、間接経費: 1,260千円); 2021年度: 5,980千円 (直接経費: 4,600千円、間接経費: 1,380千円)
• キーワード: 妊娠期運動 / 胎盤 / プラセントカイン / エクサカイン / SOD3 / 肥満 / 糖尿病 / 習慣的運動 / 妊娠 / 運動 / エピジェネティクス / 肝臓 / 糖代謝 / 脂肪組織 / エピゲノム / ビタミンD / 次世代

研究開始時の研究の概要

妊婦の肥満や糖尿病は、子に対して糖尿病をはじめとした慢性代謝性疾患の発症リスクを伝播させる。我々は妊娠期の運動はこの悪循環を防ぐ有用な方法であり、運動刺激を受容した胎盤が分泌するタンパク質が運動効果を伝達することで、仔の糖代謝を正常化していることを明らかにした。しかし、母体がどのように運動効果を胎盤に伝達して胎仔の臓器機能を制御しているのかは未解明である。本研究は、胎盤が母体環境を子に伝達する情報インターフェースであると仮説を立て、運動が子にもたらす有益性の次世代伝播経路の全容を解明し、次世代の健康を守る有効な運動プログラム、運動効果を予測可能なモニタリング開発によって実践的介入に繋げる。

研究成果の概要

我々はこれまでに妊娠期運動効果は胎盤から分泌されるSOD3と呼ばれるタンパク質を介して、胎児の肝臓に作用し、生まれた子が成長後に糖代謝を向上させ、肥満リスクを低減させることを報告した。本研究では胎仔肝臓にて糖代謝能が変化する分子メカニズムを明らかにし、胎盤由来SOD3が他の物質では代替しにくい特異的効果を持つことを実証した。また妊娠期運動は孫の糖代謝能を向上することも報告し、妊娠期の運動や栄養の協調機構が三世代に渡って影響をすることを明らかにした。更に妊娠期運動効果を担う母体臓器と胎盤への情報伝達タンパク質の存在を見つけ、遺伝子改変マウスによってその重要性を解明した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究は、妊娠期運動が子の将来的な健康に及ぼす根底的な分子機構を世界で初めて実証しました。また運動応答性臓器としての胎盤の重要な役割を明らかにし、新たな胎盤機能の存在を提唱しました。胎盤を通じて子の将来の健康を増進できれば、これまでにない次世代医療の実現に繋がる可能性があります。

研究成果

• [国際共同研究] ジョスリン糖尿病センター/テキサス大学/コロラド大学(米国)
• [国際共同研究] オーフス大学(デンマーク)
• [国際共同研究] ジョスリン糖尿病センター/テキサス大学/コロラド大学(米国)
• [国際共同研究] オーフス大学(デンマーク)
• [国際共同研究] シンガポール国立大学(シンガポール)
• [国際共同研究] オタワ大学(カナダ)
• [国際共同研究] アイルランガ大学(インドネシア)
• [国際共同研究] ジョスリン糖尿病センター/テキサス大学/コロラド大学(米国)
• [国際共同研究] オーフス大学(デンマーク)
• [国際共同研究] シンガポール国立大学(シンガポール)
• [国際共同研究] オタワ大学(カナダ)
• [雑誌論文] Brown adipose tissue-derived MaR2 contributes to cold-induced resolution of inflammation (2022)
  • 著者名/発表者名: Sugimoto Satoru、Mena Hebe Agustina、Sansbury Brian E.、Kobayashi Shio、Tsuji Tadataka、Wang Chih-Hao、Yin Xuanzhi、Huang Tian Lian、Kusuyama Joji、...、Tseng Yu-Hua
  • 雑誌名: Nature Metabolism 巻: 4 号: 6 ページ: 775-790
  • DOI: 10.1038/s42255-022-00590-0
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] HIF‐1α plays an essential role in BMP9‐mediated osteoblast differentiation through the induction of a glycolytic enzyme, PDK1 (2022)
  • 著者名/発表者名: Amir Muhammad Subhan、Chiba Norika、Seong Chang Hwan、Kusuyama Joji、Eiraku Nahoko、Ohnishi Tomokazu、Nakamura Norifumi、Matsuguchi Tetsuya
  • 雑誌名: Journal of Cellular Physiology 巻: 237 号: 4 ページ: 2183-2197
  • DOI: 10.1002/jcp.30752
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Grandmaternal exercise improves metabolic health of second-generation offspring (2022)
  • 著者名/発表者名: Alves-Wagner Ana B.、Kusuyama Joji、Nigro Pasquale、Ramachandran Krithika、Makarewicz Nathan、Hirshman Michael F.、Goodyear Laurie J.
  • 雑誌名: Molecular Metabolism 巻: 60 ページ: 101490-101490
  • DOI: 10.1016/j.molmet.2022.101490
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Maternal Exercise-Induced SOD3 Reverses the Deleterious Effects of Maternal High Fat Diet on Offspring Metabolism Through Stabilization of H3K4me3 and Protection Against WDR82 Carbonylation (2022)
  • 著者名/発表者名: Kusuyama Joji、Makarewicz Nathan S.、Albertson Brent G.、Alves-Wagner Ana Barbara、Conlin Royce H.、Prince Noah B、Alves Christiano R. R.、Ramachandran Krithika、Kozuka Chisayo、Xiudong Yang、Xia Yang、Hirshman Michael F.、Hatta Toshihisa、Nagatomi Ryoichi、Nozik Eva S.、Goodyear Laurie J.
  • 雑誌名: Diabetes 巻: － 号: 6 ページ: 1170-1181
  • DOI: 10.2337/db21-0706
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Effect of Aerobic and Resistant Exercise Intervention on Inflammaging of Type 2 Diabetes Mellitus in Middle-Aged and Older Adults: A Systematic Review and Meta-Analysis (2022)
  • 著者名/発表者名: Xing Huimin、Lu Jinhua、Yoong Si Qi、Tan Yue Qian、Kusuyama Joji、Wu Xi Vivien
  • 雑誌名: Journal of the American Medical Directors Association 巻: 23 号: 5 ページ: 823-830.e13
  • DOI: 10.1016/j.jamda.2022.01.055
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Bromodomain Inhibition Reveals FGF15/19 as a Target of Epigenetic Regulation and Metabolic Control (2022)
  • 著者名/発表者名: Kozuka C, Efthymiou V, Sales VM, Zhou L, Osataphan S, Yuchi Y, Chimene-Weiss J, Mulla C, Isganaitis E, Desmond J, Sanechika S, Kusuyama J, Goodyear L, Shi X, Gerszten RE, Aguayo-Mazzucato C, Carapeto P, Teixeira SD, Sandoval D, Alonso-Curbelo D, Wu L, Qi J, Patti ME.
  • 雑誌名: Diabetes 巻: － 号: 5 ページ: 1023-1033
  • DOI: 10.2337/db21-0574
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Placental superoxide dismutase 3 mediates benefits of maternal exercise on offspring health (2021)
  • 著者名/発表者名: Kusuyama J, Alves-Wagner AB, Conlin RH, Makarewicz NS, Albertson BG, Prince NB, Kobayashi S, Kozuka C, Moller M, Bjerre M, Fuglsang J, Miele E, Middelbeek RJW, Xiudong Y, Xia Y, Garneau L, Bhattacharjee J, Aguer C, Patti ME, Hirshman MF, Jessen N, Hatta T, Ovesen PG, Adamo KB, Nozik-Grayck E, Goodyear LJ.
  • 雑誌名: Cell Metabolism 巻: Mar 19 号: 5 ページ: 939-956
  • DOI: 10.1016/j.cmet.2021.03.004
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] 胎盤を介した妊娠期運動情報の次世代伝播機構 (2024)
  • 著者名/発表者名: 楠山 譲二
  • 学会等名: 5th Joint Diabetes Conference
  • 招待講演
• [学会発表] 胎盤における運動とビタミンDの協調シグナルによる運動情報の次世代伝播 (2023)
  • 著者名/発表者名: 楠山 譲二
  • 学会等名: 第46回日本分子生物学会年会
  • 招待講演
• [学会発表] 胎盤を介した運動情報の次世代伝播による子の肥満予防機構 (2023)
  • 著者名/発表者名: 楠山 譲二
  • 学会等名: 第44回日本肥満学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] 胎盤における運動とビタミンDの協調シグナルは子の糖代謝能を制御する (2023)
  • 著者名/発表者名: 楠山 譲二
  • 学会等名: 第31回日本胎盤学会学術集会
• [学会発表] ビタミンDとプラセントカインを介した運動情報の次世代伝播機構 (2023)
  • 著者名/発表者名: 楠山 譲二
  • 学会等名: 第96回日本生化学会大会
  • 招待講演
• [学会発表] Placental transmission of maternal information to offspring (2023)
  • 著者名/発表者名: Joji Kusuyama
  • 学会等名: Children's Hospital Colorado Research Seminar
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 胎盤における運動とビタミンDの協調シグナルは子の糖代謝能を制御する (2023)
  • 著者名/発表者名: 楠山 譲二
  • 学会等名: 第11回日本DOHaD学会学術集会
• [学会発表] 母親の生活習慣の次世代伝播機構 (2023)
  • 著者名/発表者名: 楠山 譲二
  • 学会等名: 第30回西日本肥満研究会
  • 招待講演
• [学会発表] 妊娠期運動効果の次世代伝播機構 (2023)
  • 著者名/発表者名: 楠山 譲二
  • 学会等名: 第2回 昭和大学薬理科学研究センター主催セミナー, 昭和大学学士会後援セミナー
  • 招待講演
• [学会発表] ビタミンDによる運動情報の次世代伝播機構 (2023)
  • 著者名/発表者名: 楠山 譲二
  • 学会等名: 第66回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] ビタミンDによる運動情報の次世代伝播機構 (2023)
  • 著者名/発表者名: 楠山 譲二
  • 学会等名: 第5回がんと代謝研究会・若手の会
• [学会発表] 胎盤を介した運動情報の次世代伝播機構 (2023)
  • 著者名/発表者名: 楠山 譲二
  • 学会等名: 東京都立大学人間健康科学研究科ヘルスプロモーション学域特別講義
  • 招待講演
• [学会発表] 運動惹起性プラセントカインの発現調節と経世代情報伝達 (2023)
  • 著者名/発表者名: 楠山 譲二
  • 学会等名: 第27回日本心血管内分泌代謝学会学術総会
  • 招待講演
• [学会発表] 両親と子の性差から考える運動情報の次世代伝播機構 (2022)
  • 著者名/発表者名: 楠山 譲二
  • 学会等名: 第16回日本性差医学・医療学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] ビタミンDによる運動惹起性プラセントカインの発現調節と経世代情報伝達 (2022)
  • 著者名/発表者名: 楠山 譲二
  • 学会等名: 第45回日本分子生物学会年会
  • 招待講演
• [学会発表] 運動惹起性胎盤由来SOD3はH3K4me3安定化とWDR82カルボニル化を防ぐことで母親の高脂肪食摂取で誘導される子の糖代謝能悪化を防ぐ (2022)
  • 著者名/発表者名: 楠山 譲二
  • 学会等名: 第30回日本胎盤学会学術集会
• [学会発表] 妊娠期運動効果の次世代伝播と子の糖代謝向上効果 (2022)
  • 著者名/発表者名: 楠山 譲二
  • 学会等名: 第20回国際SHR(Japanese Socieity for Hypertension Related Disease Model Research)シンポジウム
  • 招待講演
• [学会発表] 胎盤由来 SOD3は胎児肝臓のH3K4me3レベルを安定化させることで子の糖代謝能を向上させる (2022)
  • 著者名/発表者名: 楠山 譲二
  • 学会等名: 第9回 日本DOHaD学会学術集会
• [学会発表] 妊娠期運動による子の肥満予防効果を規定するエピジェネティクス調節機構 (2022)
  • 著者名/発表者名: 楠山 譲二
  • 学会等名: 第77回 日本体力医学会大会
• [学会発表] 胎盤情報伝達の基盤解明と臨床応用をめざす国際共同研究 (2022)
  • 著者名/発表者名: 楠山 譲二
  • 学会等名: 第64回歯科基礎医学会学術大会
  • 招待講演
• [学会発表] 妊娠期運動効果の次世代伝播機構 (2022)
  • 著者名/発表者名: 楠山 譲二
  • 学会等名: 第12回分子骨格筋代謝研究会
  • 招待講演
• [学会発表] Placental Superoxide Dismutase 3 Mediates Benefits of Maternal Exercise on Offspring Health (2022)
  • 著者名/発表者名: Joji Kusuyama
  • 学会等名: 27th Annual Congress of the European College of Sport Science
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 第62回日本先天異常学会学術集会 (2022)
  • 著者名/発表者名: 楠山 譲二
  • 学会等名: 胎盤による母体情報の次世代伝達機構
  • 招待講演
• [学会発表] Molecular Mechanisms of Exercise That can Transform and Improve our Future Health (2022)
  • 著者名/発表者名: Joji Kusuyama
  • 学会等名: 2022 IADR (International Association for Dental Research) /APR (Association for Dental Research Asia Pacific Region) General Session
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 母親と父親の運動効果は子にどのように伝達されるか?~げっ歯類モデル研究から~ (2021)
  • 著者名/発表者名: 楠山 譲二
  • 学会等名: 第94回 日本内分泌学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] How engaging in exercise can transform and improve our health (2021)
  • 著者名/発表者名: Joji Kusuyama
  • 学会等名: Stovit Online Series (SOS)
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Beneficial Effects of Exercise in the Middle Age on Metabolic Health Outcomes in Aging (2021)
  • 著者名/発表者名: Joji Kusuyama
  • 学会等名: MIRAI2.0 Digital Research and Innovation Week 2021
  • 国際学会
• [学会発表] Placental Superoxide Dismutase 3 Mediates Benefits of Maternal Exercise on Offspring Health (2021)
  • 著者名/発表者名: Joji Kusuyama
  • 学会等名: Nature Conference, Metabolism in Health and Disease
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 胎盤由来SOD3を介した妊娠期運動による肥満予防効果の次世代伝播機構 (2021)
  • 著者名/発表者名: 楠山 譲二
  • 学会等名: 第61回日本先天異常学会学術集会
• [学会発表] Placental Superoxide Dismutase 3 Mediates Benefits of Maternal Exercise on Offspring Health (2021)
  • 著者名/発表者名: Joji Kusuyama
  • 学会等名: the 2021 meeting of the International Federation of Placenta Associations (IFPA)
  • 国際学会
• [学会発表] 胎盤由来 SOD3 を介した妊娠期運動による肥満予防効果の次世代伝播機構 (2021)
  • 著者名/発表者名: 楠山 譲二
  • 学会等名: 第45回日本女性栄養・代謝学会学術集会・第10回日本DOHaD学会学術集会
• [学会発表] 胎盤由来 SOD3 を介した妊娠期運動による肥満予防効果の次世代伝播機構 (2021)
  • 著者名/発表者名: 楠山 譲二
  • 学会等名: 第76回日本体力医学会大会
• [学会発表] 次世代への運動情報伝達器官としての胎盤機能の新定義 (2021)
  • 著者名/発表者名: 楠山 譲二
  • 学会等名: 第63回歯科基礎医学会学術大会 歯科基礎アカデミーシンポジウム
  • 招待講演
• [学会発表] Maternal Exercise Improve Offspring Metabolic Health through Epigenetic Changes Mediated by a Novel Placenta-Derived Protein (2021)
  • 著者名/発表者名: Joji Kusuyama
  • 学会等名: 2021 International Conference of the Korean Society of Exercise Physiology
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 胎盤由来 SOD3 を介した妊娠期運動による肥満予防効果の次世代伝播機構 (2021)
  • 著者名/発表者名: 楠山 譲二
  • 学会等名: 第29回日本胎盤学会学術集会
• [学会発表] Exercising for future generations (2021)
  • 著者名/発表者名: Joji Kusuyama
  • 学会等名: Kyudai Oral Bioscience & OBT Research Center 5th Joint International Symposium 2021
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 妊娠期運動・栄養による胎盤由来SOD3を介した肥満予防効果の次世代伝播機構 (2021)
  • 著者名/発表者名: 楠山 譲二
  • 学会等名: 第44回日本分子生物学会年会
• [学会発表] 妊娠期運動効果の次世代伝播機構 (2021)
  • 著者名/発表者名: 楠山 譲二
  • 学会等名: 日本生物物理学会北海道支部セミナー
  • 招待講演
• [学会発表] Maternal exercise improve offspring metabolic health through a novel placentokine (2021)
  • 著者名/発表者名: Joji Kusuyama
  • 学会等名: 77th IRCMS seminar Mini Symposium
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 妊娠期運動の胎盤由来SOD3を介した肥満予防効果の次世代伝播機構 (2021)
  • 著者名/発表者名: 楠山 譲二
  • 学会等名: 第42回日本肥満学会・第39回日本肥満症治療学会学術集会
• [備考] 楠山 譲二 クスヤマ ジョウジ (Joji Kusuyama)
  • URL: https://researchmap.jp/JojiKusuyama
• [備考] 楠山研究室
  • URL: https://bsin.jp/
• [備考] 新テニュアトラック教員採用者（2022年10月１日付）一覧
  • URL: https://www.tmd.ac.jp/cmn/yisc/tenuretrack.html
• [備考] 妊娠中の運動が子の肥満を防ぐ仕組みを解明
  • URL: https://www.fris.tohoku.ac.jp/feature/topics/detail---id-1094.html
• [備考] 妊娠中の運動が産まれる子の肥満や糖尿病のリスクを低減 妊娠期の運動で次世代の健康も守れる
  • URL: http://himan.jp/news/2022/000602.html
• [備考] 妊娠中の運動が子の肥満を防ぐ仕組みを解明
  • URL: https://www.tohoku.ac.jp/japanese/2022/04/press20220411-01-protein.html
• [備考] 妊娠中の運動が胎盤を通じて子の肥満を防ぐ 胎盤・運動・栄養を活用した次世代の健康増進
  • URL: https://www.tohoku.ac.jp/japanese/2021/04/press20210406-01-sod3.html