細胞ストレスと炎症の発展的研究から迫る「疲労」メカニズムの分子細胞生物学的な解明

• 研究課題/領域番号: 21H03334
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分59020:スポーツ科学関連
• 研究機関: 金沢医科大学
• 研究代表者: 岩脇 隆夫 金沢医科大学, 総合医学研究所, 教授 (50342754)
• 研究期間 (年度): 2021-04-01 – 2024-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2023年度)
• 配分額: 17,550千円 (直接経費: 13,500千円、間接経費: 4,050千円); 2023年度: 5,070千円 (直接経費: 3,900千円、間接経費: 1,170千円); 2022年度: 5,070千円 (直接経費: 3,900千円、間接経費: 1,170千円); 2021年度: 7,410千円 (直接経費: 5,700千円、間接経費: 1,710千円)
• キーワード: 疲労 / 睡眠 / 運動 / 細胞ストレス / 炎症 / ストレス

研究開始時の研究の概要

疲労のナゾに迫る研究を行う。疲労は発熱や痛みと共に生体３大アラームと言われ、私たちの生命や健康を維持する上でカラダが発する重要なシグナルであるが、その研究と理解は発熱や痛みに比べて遅れており、科学が進んだ現代でも疲労の実態は掴めていない。本研究では初めに疲労研究のためのマウス実験系を構築する。次に生体イメージングとオミックス解析から細胞ストレスや炎症が疲労の発生／回復に関与する可能性を検証し、最終的には疲労のメカニズムを分子／細胞レベルで解明する。疲労に苦しむ人々は非常に多く、これは現代社会において決して無視できない大きな問題であり、その解決の新たな糸口となることを目指して本研究に取り組む。

研究成果の概要

「疲労」は「発熱」や「痛み」と共に生体３大アラームと言われ、私たちの生命や健康を維持する上でカラダが発する重要なシグナルである。しかしその研究と理解は発熱や痛みに比べて遅れており、科学が進んだ現代でも疲労の実態は掴めていない。これまで研究代表者はマウスを用いた実験系で細胞ストレスや炎症の研究に携わり、それらが疲労に関わっているとの仮説へ至った。そこで本研究では初めに疲労研究のためのマウス実験系を構築した。次に生体イメージング解析から細胞ストレスや炎症が疲労の発生／回復に関与する可能性を解明しつつある。

研究成果の学術的意義や社会的意義

疲労に苦しむ人々は非常に多く、これは現代社会において決して無視できない大きな問題であり、その解決の新たな糸口となることを目指して本研究に取り組んだ。特に重要なのは、この研究から明らかになることが単に基礎的な生命科学へ貢献するだけでなく、疲労が生む社会問題（健康障害から事故・自殺に至るまで）の解決へ繋がる可能性を十分に含んでいることである。

研究成果

• [国際共同研究] コーネル大学/UCSF(米国)
• [国際共同研究] マクギル大学(カナダ)
• [国際共同研究] チリ大学(チリ)
• [国際共同研究] 江原大学校(韓国)
• [国際共同研究] University of North Carolina/Weill Cornell Medicine(米国)
• [国際共同研究] Bordeaux University/C3M(フランス)
• [国際共同研究] Sanquin(オランダ)
• [国際共同研究] ヒューストン大学/コロラド大学/UCSF(米国)
• [国際共同研究] マギル大学(カナダ)
• [国際共同研究] 全北大学校(韓国)
• [国際共同研究] キュリー研究所(フランス)
• [雑誌論文] Partial limitation of cellular functions and compensatory modulation of unfolded protein response pathways caused by double-knockout of ATF6α and ATF6β (2024)
  • 著者名/発表者名: Akai R, Hamashima H, Saito M, Kohno K, Iwawaki T
  • 雑誌名: Cell Stress Chaperones 巻: 29 号: 1 ページ: 34-48
  • DOI: 10.1016/j.cstres.2023.11.002
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Dynamic change and preventive role of stress response via Keap1-Nrf2 during renal crystal formation (2023)
  • 著者名/発表者名: Ushimoto C, Sugiki S, Kunii K, Inoue S, Kuroda E, Akai R, Iwawaki T, Miyazawa K
  • 雑誌名: Free Radic Biol Med 巻: 207 ページ: 120-132
  • DOI: 10.1016/j.freeradbiomed.2023.07.013
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Inflammatory ER stress responses dictate the immunopathogenic progression of systemic candidiasis (2023)
  • 著者名/発表者名: Awasthi D, Chopra S, Cho BA, Emmanuelli A, Sandoval TA, Hwang SM, Chae CS, Salvagno C, Tan C, Vasquez-Urbina L, Fernandez Rodriguez JJ, Santagostino SF, Iwawaki T, Romero-Sandoval EA, Crespo MS, Morales DK, Iliev ID, Hohl TM, Cubillos-Ruiz JR
  • 雑誌名: J Clin Invest 巻: 133 号: 17
  • DOI: 10.1172/jci167359
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] The Unfolded Protein Response Sensor IRE1 Regulates Activation of In Vitro Differentiated Type 1 Conventional DCs with Viral Stimuli (2023)
  • 著者名/発表者名: Medel B, Bernales JI, Lira A, Fernandez D, Iwawaki T, Vargas P, Osorio F
  • 雑誌名: Int J Mol Sci 巻: 24 号: 12 ページ: 10205-10205
  • DOI: 10.3390/ijms241210205
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Nuanced role for dendritic cell intrinsic IRE1 RNase in the regulation of antitumor adaptive immunity (2023)
  • 著者名/発表者名: Flores-Santibanez F, Rennen S, Fernandez D, De Nolf C, Van De Velde E, Gaete Gonzalez S, Fuentes C, Moreno C, Figueroa D, Lladser A, Iwawaki T, Bono MR, Janssens S, Osorio F
  • 雑誌名: Front Immunol 巻: 14 ページ: 1209588-1209588
  • DOI: 10.3389/fimmu.2023.1209588
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Deletion of the Unfolded Protein Response Transducer IRE1α Is Detrimental to Aging Photoreceptors and to ER Stress-Mediated Retinal Degeneration (2023)
  • 著者名/発表者名: Massoudi D, Gorman S, Kuo YM, Iwawaki T, Oakes SA, Papa FR, Gould DB
  • 雑誌名: Invest Ophthalmol Vis Sci 巻: 64 号: 4 ページ: 30-30
  • DOI: 10.1167/iovs.64.4.30
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] ERdj5 protects goblet cells from endoplasmic reticulum stress-mediated apoptosis under inflammatory conditions (2023)
  • 著者名/発表者名: Jeong H, Hong EH, Ahn JH, Cho J, Jeong JH, Kim CW, Yoon BI, Koo JH, Park YY, Yang YM, Iwawaki T, Vallance BA, Chang SY, Ko HJ
  • 雑誌名: Exp Mol Med 巻: 55 号: 2 ページ: 401-412
  • DOI: 10.1038/s12276-023-00945-x
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Alterations in UPR Signaling by Methylmercury Trigger Neuronal Cell Death in the Mouse Brain (2022)
  • 著者名/発表者名: Nomura Ryosuke、Takasugi Nobumasa、Hiraoka Hideki、Iijima Yuta、Iwawaki Takao、Kumagai Yoshito、Fujimura Masatake、Uehara Takashi
  • 雑誌名: International Journal of Molecular Sciences 巻: 23 号: 23 ページ: 15412-15412
  • DOI: 10.3390/ijms232315412
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Salmonella Exhibit Altered Cellular Localization in the Presence of HLA-B27 and Codistribute with Endo-Reticular Membrane (2022)
  • 著者名/発表者名: Kriston-Vizi Janos、Lenart Izabela、Iwawaki Takao、Gould Keith、Nesbeth Darren、Powis Simon J.、Antoniou Antony N.
  • 雑誌名: Journal of Immunology Research 巻: 2022 ページ: 9493019-9493019
  • DOI: 10.1155/2022/9493019
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] The unfolded protein response transducer IRE1α promotes reticulophagy in podocytes (2022)
  • 著者名/発表者名: Navarro-Betancourt Jos? R.、Papillon Joan、Guillemette Julie、Chung Chen-Fang、Iwawaki Takao、Cybulsky Andrey V.
  • 雑誌名: Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular Basis of Disease 巻: 1868 号: 6 ページ: 166391-166391
  • DOI: 10.1016/j.bbadis.2022.166391
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Intercepting IRE1 kinase‐FMRP signaling prevents atherosclerosis progression (2022)
  • 著者名/発表者名: Yildirim Zehra、Baboo Sabyasachi、Hamid Syed M、Dogan Asli E、Tufanli Ozlem、Robichaud Sabrina、Emerton Christina、Diedrich Jolene K、Vatandaslar Hasan、Nikolos Fotis、Gu Yanghong、Iwawaki Takao、Tarling Elizabeth、Ouimet Mireille、Nelson David L、Yates John R、Walter Peter、Erbay Ebru
  • 雑誌名: EMBO Molecular Medicine 巻: 14 号: 4
  • DOI: 10.15252/emmm.202115344
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Targeting IRE1 endoribonuclease activity alleviates cardiovascular lesions in a murine model of Kawasaki disease vasculitis (2022)
  • 著者名/発表者名: Marek-Iannucci Stefanie、Yildirim Asli D.、Hamid Syed M.、Ozdemir Asli B.、Gomez Angela C.、Kocat?rk Beg?m、Porritt Rebecca A.、Fishbein Michael C.、Iwawaki Takao、Noval Rivas Magali、Erbay Ebru、Arditi Moshe
  • 雑誌名: JCI Insight 巻: 7 号: 6
  • DOI: 10.1172/jci.insight.157203
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Mechanisms of liver injury in high fat sugar diet fed mice that lack hepatocyte X-box binding protein 1 (2022)
  • 著者名/発表者名: Liu Xiaoying、Taylor Sarah A.、Gromer Kyle D.、Zhang Danny、Hubchak Susan C.、LeCuyer Brian E.、Iwawaki Takao、Shi Zengdun、Rockey Don C.、Green Richard M.
  • 雑誌名: PLOS ONE 巻: 17 号: 1 ページ: e0261789-e0261789
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0261789
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] 疲労を考える上で関心を向けざるを得ない細胞ストレス応答の分子メカニズム (2022)
  • 著者名/発表者名: 黒田絵莉子, 赤井良子, 岩脇隆夫
  • 雑誌名: 日本疲労学会誌 巻: 16 ページ: 9-15
  • 査読あり
• [雑誌論文] The IRE1/XBP1 signaling axis promotes skeletal muscle regeneration through a cell non-autonomous mechanism (2021)
  • 著者名/発表者名: Roy A, Tomaz da Silva M, Bhat R, Bohnert KR, Iwawaki T, Kumar A
  • 雑誌名: Elife 巻: 10
  • DOI: 10.7554/elife.73215
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Inhibition of skin fibrosis in systemic sclerosis by botulinum toxin B via the suppression of oxidative stress (2021)
  • 著者名/発表者名: Baral H, Sekiguchi A, Uchiyama A, Nisaa Amalia S, Yamazaki S, Inoue Y, Yokoyama Y, Ogino S, Torii R, Hosoi M, Akai R, Iwawaki T, Ishikawa O, Motegi SI
  • 雑誌名: J Dermatol Sci 巻: 48 号: 7 ページ: 1052-1061
  • DOI: 10.1111/1346-8138.15888
  • 査読あり
• [雑誌論文] Hepatocyte-specific deletion of XBP1 sensitizes mice to liver injury through hyperactivation of IRE1α (2021)
  • 著者名/発表者名: Duwaerts CC, Siao K, Soon RK Jr, Her C, Iwawaki T, Kohno K, Mattis AN, Maher JJ
  • 雑誌名: Cell Death Differ 巻: 28 号: 5 ページ: 1455-1465
  • DOI: 10.1038/s41418-020-00671-1
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Spatiotemporal analysis of the UPR transition induced by methylmercury in the mouse brain. (2021)
  • 著者名/発表者名: Hiraoka, H., Nomura, R., Takasugi, N., Akai, R., Iwawaki, T., Kumagai, Y., Fujimura, M., and Uehara, T.
  • 雑誌名: Arch. Toxicol. 巻: 95 号: 4 ページ: 1241-1250
  • DOI: 10.1007/s00204-021-02982-9
  • NAID: 120007185542
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] ATF6β欠損マウスが示す多動表現型と横隔膜ヘルニア (2023)
  • 著者名/発表者名: 赤井良子、濱嶋尚代、岩脇隆夫
  • 学会等名: 第46回日本分子生物学会年会
• [学会発表] Deletion of IRE1α Exacerbates Diabetic Nephropathy in Mice (2023)
  • 著者名/発表者名: Andrey V. Cybulsky, Joan Papillon, Julie Guillemette, Jose R. Navarro-Betancourt, Chen-Fang Chung, Takao Iwawaki, Ivan G. Fantus
  • 学会等名: KIDNEY WEEK 2023
  • 国際学会
• [学会発表] 酸化ストレスの視点から尿路結石学と向き合う (2023)
  • 著者名/発表者名: 牛本千春子、國井建司郎、井上慎也、赤井良子、黒田絵莉子、岩脇隆夫、宮澤克人
  • 学会等名: 日本尿路結石症学会第33回学術集会
• [学会発表] 運動後急性腎不全の機序解明 (2023)
  • 著者名/発表者名: 野村和利、赤井良子、谷田守、矢部友久、熊野奨、宮竹敦彦、岡田圭一郎、大串勇気、沖野一晃、藤 本圭司、倉田康孝、岩脇隆夫、横山仁、古市賢吾
  • 学会等名: 第66回日本腎臓学会学術総会
• [学会発表] 酸化ストレスの視点から尿路結石学と向き合う (2023)
  • 著者名/発表者名: 牛本千春子、國井建司郎、井上慎也、赤井良子、黒田絵莉子、岩脇隆夫、宮澤克人
  • 学会等名: 第110回日本泌尿器科学会総会
• [学会発表] 腎結晶形成におけるKeap1-Nrf2 経路を介したストレス応答の関与 (2023)
  • 著者名/発表者名: 牛本千春子、杉木滋、國井建司郎、井上慎也、赤井良子、黒田絵莉子、岩脇隆夫、宮澤克人
  • 学会等名: 第26回北陸泌尿器科Research Meeting
• [学会発表] ATF6αとATF6βの二重欠損が引き起こすUPR制御機構の代償的変調と細胞機能の関係 (2022)
  • 著者名/発表者名: 赤井良子、濱嶋尚代、斉藤美知子、河野憲二、岩脇隆夫
  • 学会等名: 第45回日本分子生物学会年会
• [学会発表] ATF6αとATF6βの二重欠損が引き起こすUPR制御機構の代償的変調と細胞機能の関係 (2022)
  • 著者名/発表者名: 赤井良子、黒田絵莉子、濱嶋尚代、斉藤美知子、河野憲二、岩脇隆夫
  • 学会等名: 第16回臨床ストレス応答学会大会
• [学会発表] 腎結晶形成におけるKeap1-Nrf2経路を介したストレス応答の果たす役割 (2022)
  • 著者名/発表者名: 牛本千春子、國井建司郎、井上慎也、赤井良子、黒田絵莉子、岩脇隆夫、宮澤克人
  • 学会等名: 第16回臨床ストレス応答学会大会
• [学会発表] 腎結晶形成におけるKeap1-Nrf2経路を介したストレス応答の関与 (2022)
  • 著者名/発表者名: 牛本千春子、國井建司郎、井上慎也、赤井良子、黒田絵莉子、岩脇隆夫、宮澤克人
  • 学会等名: 第32回日本尿路結石症学会・学術集会
• [学会発表] 小胞体ストレス応答のシグナル経路により制御される過食行動の分子メカニズム (2022)
  • 著者名/発表者名: 赤井良子、黒田絵莉子、濱嶋尚代、岩脇隆夫
  • 学会等名: 第69回日本実験動物学会
• [学会発表] 腎結晶形成における Keap1-Nrf2経路を介した ストレス応答の解析 (2022)
  • 著者名/発表者名: 牛本千春子、國井建司郎、井上慎也、黒田絵莉子、赤井良子、岩脇隆夫、宮澤克人
  • 学会等名: 第31回泌尿器科分子・細胞研究会
• [学会発表] Proteostatic sensor Ire1, promotes bone formation by potentiating Wnt signaling in osteoblast progenitors (2022)
  • 著者名/発表者名: Lakshmi Divya Kolora, Christian Melendez-Suchi, Sara Higsley, Veronica Butler, John Lipold, Takao Iwawaki, Maria Almeida, Kartik Shankar, Douglas J Adams, Srividhya Iyer
  • 学会等名: Gordon Research Conference (Bones and Teeth)
  • 国際学会
• [学会発表] A Non-canonical Role for IRE1α in Podocyte Endoplasmic Reticulum (ER)-phagy (2021)
  • 著者名/発表者名: Jose R. Navarro-Betancourt, Joan Papillon, Julie Guillemette, Takao Iwawaki, Andrey V. Cybulsky
  • 学会等名: KIDNEY WEEK 2021
  • 国際学会
• [学会発表] 生体イメージングマウスを用いた腎結晶形成における酸化ストレス応答の解析 (2021)
  • 著者名/発表者名: 牛本千春子、國井建司郎、井上慎也、赤井良子、岩脇隆夫、宮澤克人
  • 学会等名: 第31回日本尿路結石症学会・学術集会
• [学会発表] 細胞ストレス応答の発展的研究から迫る疲労の分子メカニズム (2021)
  • 著者名/発表者名: 岩脇隆夫
  • 学会等名: 第17回日本疲労学会総会・学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] ミトコンドリア異常を可視化するマウスの作製に向けた新規FRETレポーター遺伝子の開発 (2021)
  • 著者名/発表者名: 黒田絵莉子、赤井良子、濱嶋尚代、岩脇隆夫
  • 学会等名: 第56回金沢医科大学医学会・学術集会
• [学会発表] ATF4の翻訳活性化機構に赤色蛍光／発光レポーターを応用した統合ストレス可視化モデルマウスの開発 (2021)
  • 著者名/発表者名: 赤井良子、黒田絵莉子、濱嶋尚代、岩脇隆夫
  • 学会等名: 第73回日本細胞生物学会大会
• [学会発表] The ER sensor, IRE1, promotes bone formation by increasing nuclear localization of β-catenin in osteoprogenitors (2021)
  • 著者名/発表者名: Srividhya Iyer, Lakshmi Kolora, Christian Melendez-Suchi, Sara Higsley, Veronica Butler, John Lipold, Takao Iwawaki, Maria Almeida, Kartik Shankar, Douglas Adams
  • 学会等名: FASEB SRC The ER Conferences
  • 国際学会
• [学会発表] 赤色蛍光／発光レポーターにATF4の翻訳活性化機構を応用した統合ストレス可視化モデルマウスの開発 (2021)
  • 著者名/発表者名: 赤井良子、黒田絵莉子、濱嶋尚代、岩脇隆夫
  • 学会等名: 第68回日本実験動物学会
• [学会発表] ENDOPLASMIC RETICULUM STRESS IS ASSOCIATED WITH CLINICAL FEATURES IN PATIENTS WITH INFLAMMATORY BOWEL DISEASE (2021)
  • 著者名/発表者名: Tetsuo Nakayama, Shiko Kuribayashi, Takao Iwawaki, Junko Hirato, Ryoko Akai, Yasumori Fukai, Hirohito Tanaka, Taku Tomizawa, Yu Hashimoto, Motoyasu Kusano, Toshio Uraoka
  • 学会等名: Digestive Disease Week 2021
  • 国際学会
• [学会発表] 炎症性腸疾患における小胞体ストレス応答の関与について (2021)
  • 著者名/発表者名: 中山哲雄、栗林志行、岩脇隆夫、平戸純子、深井泰守、富澤琢、橋本悠、田中寛人、草野元康、浦岡俊夫
  • 学会等名: 第101回日本消化器内視鏡学会総会