| 研究課題/領域番号 |
21H03367
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| 研究種目 |
基盤研究(B)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分59040:栄養学および健康科学関連
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| 研究機関 | 早稲田大学 |
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研究代表者 |
千葉 卓哉 早稲田大学, 人間科学学術院, 教授 (40336152)
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| 研究分担者 |
近藤 嘉高 早稲田大学, 人間科学学術院, 講師(任期付) (20507397)
石神 昭人 地方独立行政法人東京都健康長寿医療センター(東京都健康長寿医療センター研究所), 東京都健康長寿医療センター研究所, 副所長 (50270658)
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| 研究期間 (年度) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
17,290千円 (直接経費: 13,300千円、間接経費: 3,990千円)
2023年度: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円)
2022年度: 5,850千円 (直接経費: 4,500千円、間接経費: 1,350千円)
2021年度: 6,760千円 (直接経費: 5,200千円、間接経費: 1,560千円)
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| キーワード | NASH / MASH / 肥満症 / 脂肪肝 / 老化 / ゲノム編集 / カロリー制限 / インスリンシグナル / 老化関連疾患 / 肥満 / 食餌 / 栄養 / DNA修復 / がん / 代謝 / 発がん / 運動 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
老化は発がんの主要な危険因子となっている。我々は、糖や脂質代謝の調節に重要なインスリンシグナル系に存在する分子が、老化や腫瘍発生の制御に重要な役割を持つことを明らかにしてきた。本研究ではインスリンシグナル系によって制御される細胞内シグナル伝達系に着目し、老化および発がんの制御機構について分子レベルでの解明を目指す。さらに、DNA損傷応答の制御にもこのシグナル系の関与が示唆されていることから、DNAの二本鎖が切断された際の修復時におけるインスリンシグナル系分子の役割を、ゲノム編集技術を応用した解析法をもちいて明らかにする。
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| 研究実績の概要 |
我々はこれまでに、Wdr6 (WD repeat protein 6)は脂質の蓄積に関わる細胞内シグナル伝達系を正に制御することを見出している。したがってWdr6の機能を阻害することで肝臓における脂質蓄積を抑制し、NASHの進行を抑制あるいは改善することが期待される。そこでWdr6がNASHの治療標的になるか否かを明らかにするため、コリン欠乏メチオニン減量超高脂肪飼料（CDAHFD）を給餌してNASH病態を誘導したマウスに対し、Wdr6のsiRNAを投与して肝臓特異的なWdr6の機能阻害がNASHの病態を抑制するか否かを検討した。
その結果、siRNA投与群の累積摂食量はcontrol群と比較して高値を示したにも関わらず、体重はsiRNA投与群とcontrol群の間に差は認められなかった。また、siRNA投与群の肝臓重量はcontrol群と比較して有意に低値を示した。NASHの各病態である肝細胞傷害（血漿ALT濃度）、脂質蓄積（肝臓中のTGおよびTC含量）、炎症（F4/80に対する免疫染色の陽性面積率, 炎症性サイトカインTNF-α, MCP-1, 抗炎症性サイトカインTGF-β1の遺伝子発現量）、線維化（肝線維化面積率, 活性化星細胞のマーカータンパク質α-SMA, コラーゲン分解酵素MMP9, その不活化分子であるTIMP-1の遺伝子発現量）について、siRNA投与群はcontrol群と比較してそれぞれ有意に低値を示した。siRNA投与群の肝臓におけるTGおよびTC含量はcontrol群と比較して有意に低値を示した。
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| 現在までの達成度 (段落) |
令和5年度が最終年度であるため、記入しない。
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| 今後の研究の推進方策 |
令和5年度が最終年度であるため、記入しない。
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