脂肪酸による新規ミトコンドリア機能制御機構の解明と生活習慣病の予防・治療への応用

• 研究課題/領域番号: 21H03371
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分59040:栄養学および健康科学関連
• 研究機関: 筑波大学
• 研究代表者: 松坂 賢 筑波大学, 医学医療系, 教授 (70400679)
• 研究分担者: 大野 博 筑波大学, 医学医療系, 助教 (20847909)
• 研究期間 (年度): 2021-04-01 – 2024-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2023年度)
• 配分額: 17,420千円 (直接経費: 13,400千円、間接経費: 4,020千円); 2023年度: 5,070千円 (直接経費: 3,900千円、間接経費: 1,170千円); 2022年度: 5,850千円 (直接経費: 4,500千円、間接経費: 1,350千円); 2021年度: 6,500千円 (直接経費: 5,000千円、間接経費: 1,500千円)
• キーワード: 脂肪酸 / ミトコンドリア / 肝臓 / 脂肪組織 / 脂肪酸伸長酵素

研究開始時の研究の概要

生活習慣病の発症原因としてミトコンドリア機能障害が注目されている。申請者らは、脂肪酸伸長酵素Elovl6の研究から、肝臓におけるElovl6の欠損が脂肪肝にともなうミトコンドリア障害を改善すること、エネルギー燃焼型脂肪細胞であるベージュ細胞におけるミトコンドリア活性化にElovl6が必須であることを見出した。本研究では、脂肪肝およびベージュ脂肪細胞のミトコンドリアの形態・機能・品質管理におけるElovl6の意義を明らかにし、肥満、非アルコール性脂肪性肝疾患、2型糖尿病をはじめとした生活習慣病やミトコンドリア機能障害を基盤とした様々な疾患の病態基盤の解明や新規予防法・治療法の開発を目指す。

研究成果の概要

遺伝性肥満モデルob/obマウスの肝臓でElovl6を欠損させると、ミトコンドリア特有のリン脂質であるカルジオリピンの多数の分子種が増加し、肝ミトコンドリアの形態的・機能的改善が認められた。また、β3アドレナリン受容体刺激により、褐色脂肪細胞およびベージュ脂肪細胞のElovl6の発現が増加してミトコンドリアのリン脂質の脂肪酸組成を変化させること、Elovl6欠損マウスでは褐色脂肪組織のミトコンドリア機能が低下し、その代償機構としてベージュ脂肪細胞が豊富な皮下脂肪組織の重量の増加とクレアチン生合成を介したUCP1非依存的な熱産性能が亢進することを明らかにした。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究で得られた成果を元にElovl6による新規ミトコンドリア機能制御機構をさらに解明することができれば、肥満、非アルコール性脂肪性肝疾患（NAFLD）、2型糖尿病をはじめとした生活習慣病の新しい分子病態の解明や、ミトコンドリアの機能低下やカルジオリピンの減少によって引き起こされる疾患の新規予防法・治療法の開発への応用が期待される。

研究成果

• [雑誌論文] Macrophage SREBP1 regulates skeletal muscle regeneration (2024)
  • 著者名/発表者名: Oishi Yumiko、Koike Hiroyuki、Kumagami Naoki、Nakagawa Yoshimi、Araki Masaya、Taketomi Yoshitaka、Miki Yoshimi、Matsuda Shigeru、Kim Hyeree、Matsuzaka Takashi、Ozawa Hitoshi、Shimano Hitoshi、Murakami Makoto、Manabe Ichiro
  • 雑誌名: Frontiers in Immunology 巻: 14 ページ: 1251784-1251784
  • DOI: 10.3389/fimmu.2023.1251784
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The fatty acid elongase Elovl6 is crucial for hematopoietic stem cell engraftment and leukemia propagation (2023)
  • 著者名/発表者名: Kiyoki Yusuke、Kato Takayasu、Kito Sakura、Matsuzaka Takashi、Morioka Shin、Sasaki Junko、Makishima Kenichi、Sakamoto Tatsuhiro、Nishikii Hidekazu、Obara Naoshi、Sakata-Yanagimoto Mamiko、Sasaki Takehiko、Shimano Hitoshi、Chiba Shigeru
  • 雑誌名: Leukemia 巻: 37 号: 4 ページ: 910-913
  • DOI: 10.1038/s41375-023-01842-y
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Obesity-induced metabolic imbalance allosterically modulates CtBP2 to inhibit PPAR-alpha transcriptional activity (2023)
  • 著者名/発表者名: Saito K, Sekiya M, Kainoh K, Yoshino R, Hayashi A, Han SI, Araki M, Ohno H, Takeuchi Y, Tsuyuzaki T, Yamazaki D, Wanpei C, Hada L, Watanabe S, Paramita Adi Putri PI, Murayama Y, Sugano Y, Osaki Y, Iwasaki H, Yahagi N, Suzuki H, Miyamoto T, Matsuzaka T, Shimano H.
  • 雑誌名: Journal of Biological Chemistry 巻: 299 号: 7 ページ: 104890-104890
  • DOI: 10.1016/j.jbc.2023.104890
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Loss of CtBP2 may be a mechanistic link between metabolic derangements and progressive impairment of pancreatic β cell function (2023)
  • 著者名/発表者名: Sekiya M, Ma Y, Kainoh K, Saito K, Yamazaki D, Tsuyuzaki T, Chen W, Adi Putri PIP, Ohno H, Miyamoto T, Takeuchi Y, Murayama Y, Sugano Y, Osaki Y, Iwasaki H, Yahagi N, Suzuki H, Motomura K, Matsuzaka T, Murata K, Mizuno S, Takahashi S, Shimano H.
  • 雑誌名: Cell Reports 巻: 42 号: 8 ページ: 112914-112914
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2023.112914
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Fatty acid elongation by ELOVL6 hampers remyelination by promoting inflammatory foam cell formation during demyelination (2023)
  • 著者名/発表者名: Garcia Corrales AV, Verberk SGS, Haidar M, Grajchen E, Dehairs J, Vanherle S, Loix M, Weytjens T, Gervois P, Matsuzaka T, Lambrichts I, Swinnen JV, Bogie JFJ, Hendriks JJA.
  • 雑誌名: Proceedings of the National Academy of Sciences 巻: 120 号: 37
  • DOI: 10.1073/pnas.2301030120
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Macrophage specific restoration of the Nrf2 gene in whole-body knockout mice ameliorates steatohepatitis induced by lipopolysaccharide from Porphyromonas gingivalis through enhanced hepatic clearance. (2023)
  • 著者名/発表者名: K.Chihara, K.Okada, F.Uchida, I.Miura, S.Komine, E.Warabi, T.Takayama, H.Suzuki, T.Matsuzaka, N.Ishibashi-Kanno, K.Yamagata, T.Yanagawa, H.Bukawa, J.Shoda.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 18 号: 10 ページ: e0291880-e0291880
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0291880
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Single-Cell Transcriptome Profiling of Pancreatic Islets From Early Diabetic Mice Identifies Anxa10 for Ca2+ Allostasis Toward β-Cell Failure (2023)
  • 著者名/発表者名: Motomura K, Matsuzaka T, Shichino S, Ogawa T, Pan H, Nakajima T, Asano Y, Okayama T, Takeuchi T, Ohno H, Han SI, Miyamoto T, Takeuchi Y, Sekiya M, Sone H, Yahagi N, Nakagawa Y, Oda T, Ueha S, Ikeo K, Ogura A, Matsushima K, Shimano H.
  • 雑誌名: Diabetes 巻: 73 号: 1 ページ: 75-92
  • DOI: 10.2337/db23-0212
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Rhomboid protease RHBDL4/RHBDD1 cleaves SREBP-1c at endoplasmic reticulum monitoring and regulating fatty acids (2023)
  • 著者名/発表者名: Han Song-Iee、Nakakuki Masanori、Nakagawa Yoshimi、Takeda Hiroyuki、Mizunoe Yuhei、Kainoh Kenta、Murayama Yuki、Aita Yuichi、Takeuchi Yoshinori、Osaki Yoshinori、Miyamoto Takafumi、Sekiya Motohiro、Matsuzaka Takashi、Yahagi Naoya、Sone Hirohito、Daitoku Hiroaki、Sato Ryuichiro、Kawano Hiroyuki、Shimano Hitoshi
  • 雑誌名: PNAS Nexus 巻: 2 号: 11 ページ: 1-14
  • DOI: 10.1093/pnasnexus/pgad351
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Identification of key microRNAs regulating ELOVL6 and glioblastoma tumorigenesis (2023)
  • 著者名/発表者名: Istiqamah Nurani、Matsuzaka Takashi、Shimizu Momo、Motomura Kaori、Ohno Hiroshi、Hasebe Shiho、Sharma Rahul、Okajima Yuka、Matsuda Erika、Han Song-Iee、Mizunoe Yuhei、Osaki Yoshinori、Aita Yuichi、Suzuki Hiroaki、Sone Hirohito、Takeuchi Yoshinori、Sekiya Motohiro、Yahagi Naoya、Nakagawa Yoshimi、Shimano Hitoshi
  • 雑誌名: BBA Advances 巻: 3 ページ: 100078-100078
  • DOI: 10.1016/j.bbadva.2023.100078
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Morphological and functional adaptation of pancreatic islet blood vessels to insulin resistance is impaired in diabetic db/db mice (2022)
  • 著者名/発表者名: Okajima Yuka、Matsuzaka Takashi、Miyazaki Shun、Motomura Kaori、Ohno Hiroshi、Sharma Rahul、Shimura Takuya、Istiqamah Nurani、Han Song-iee、Mizunoe Yuhei、Osaki Yoshinori、Iwasaki Hitoshi、Yatoh Shigeru、Suzuki Hiroaki、Sone Hirohito、Miyamoto Takafumi、Aita Yuichi、Takeuchi Yoshinori、Sekiya Motohiro、Shimano Hitoshi
  • 雑誌名: Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular Basis of Disease 巻: 1868 号: 4 ページ: 166339-166339
  • DOI: 10.1016/j.bbadis.2022.166339
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] CREBH regulation of lipid metabolism through multifaceted functions that improve arteriosclerosis. (2022)
  • 著者名/発表者名: Nakagawa Y, Matsuzaka T, Shimano H.
  • 雑誌名: J Diabetes Investig. 巻: Feb 5. 号: 7 ページ: 1129-1131
  • DOI: 10.1111/jdi.13766
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] ELOVL5-mediated fatty acid elongation promotes cellular proliferation and invasion in renal cell carcinoma (2022)
  • 著者名/発表者名: Nitta Satoshi、Kandori Shuya、Tanaka Ken、Sakka Shotaro、Siga Masanobu、Nagumo Yoshiyuki、Negoro Hiromitsu、Kojima Takahiro、Mathis Bryan J.、Shimazui Toru、Miyamoto Takafumi、Matsuzaka Takashi、Shimano Hitoshi、Nishiyama Hiroyuki
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 113 号: 8 ページ: 2738-2752
  • DOI: 10.1111/cas.15454
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Wogonin, a Compound in Scutellaria baicalensis, Activates ATF4?FGF21 Signaling in Mouse Hepatocyte AML12 Cells (2022)
  • 著者名/発表者名: Yamada Yasunari、Saito Hodaka、Araki Masaya、Tsuchimoto Yuhei、Muroi Shin-ichi、Suzuki Kyohei、Toume Kazufumi、Kim Jun-Dal、Matsuzaka Takashi、Sone Hirohito、Shimano Hitoshi、Nakagawa Yoshimi
  • 雑誌名: Nutrients 巻: 14 号: 19 ページ: 3920-3920
  • DOI: 10.3390/nu14193920
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] A case of NASH with genetic predisposition successfully treated with an SGLT2 inhibitor: a possible involvement of mitochondrial dysfunction. (2022)
  • 著者名/発表者名: Nakajima R, Sekiya M, Furuta Y, Miyamoto T, Sato M, Fukuda K, et, al.
  • 雑誌名: Endocrinol Diabetes Metab Case Rep. 巻: 22 ページ: 0368-0368
  • DOI: 10.1530/edm-22-0368
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Intestinal microbe-dependent ω3 lipid metabolite αKetoA prevents inflammatory diseases in mice and cynomolgus macaques (2022)
  • 著者名/発表者名: Nagatake T, Kishino S, Urano E, et al.
  • 雑誌名: Mucosal Immunology 巻: 15 号: 2 ページ: 289-300
  • DOI: 10.1038/s41385-021-00477-5
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] FoxO-KLF15 pathway switches the flow of macronutrients under the control of insulin. (2021)
  • 著者名/発表者名: Takeuchi Y, Yahagi N, Aita Y, Mehrazad-Saber Z, Ho MH, Huyan Y, Murayama Y, Shikama A, Masuda Y, Izumida Y, Miyamoto T, Matsuzaka T, Kawakami Y, Shimano H.
  • 雑誌名: iScience. 巻: 24(12) ページ: 103446-103446
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] ELOVL2 promotes cancer progression by inhibiting cell apoptosis in renal cell carcinoma (2021)
  • 著者名/発表者名: Tanaka Ken、Kandori Shuya、Sakka Shotaro、Nitta Satoshi、Tanuma Kozaburo、Shiga Masanobu、Nagumo Yoshiyuki、Negoro Hiromitsu、Kojima Takahiro、Mathis Bryan、Shimazui Toru、Watanabe Makoto、Sato Taka-Aki、Miyamoto Takafumi、Matsuzaka Takashi、Shimano Hitoshi、Nishiyama Hiroyuki
  • 雑誌名: Oncology Reports 巻: 47 号: 2 ページ: 23-23
  • DOI: 10.3892/or.2021.8234
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The transcriptional corepressor CtBP2 serves as a metabolite sensor orchestrating hepatic glucose and lipid homeostasis (2021)
  • 著者名/発表者名: Sekiya Motohiro、Kainoh Kenta、Sugasawa Takehito、Yoshino Ryunosuke、Hirokawa Takatsugu、Tokiwa Hiroaki、Nakano Shogo、Nagatoishi Satoru、Tsumoto Kouhei、Takeuchi Yoshinori、Miyamoto Takafumi、Matsuzaka Takashi、Shimano Hitoshi
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 12 号: 1 ページ: 1-19
  • DOI: 10.1038/s41467-021-26638-5
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] High protein diet-induced metabolic changes are transcriptionally regulated via KLF15-dependent and independent pathways (2021)
  • 著者名/発表者名: Mehrazad Saber Zahra、Takeuchi Yoshinori、Sawada Yoshikazu、Aita Yuichi、Ho Man Hei、Karkoutly Samia、Tao Duhan、Katabami Kyoka、Ye Chen、Murayama Yuki、Shikama Akito、Masuda Yukari、Izumida Yoshihiko、Miyamoto Takafumi、Matsuzaka Takashi、Sugasawa Takehito、Takekoshi Kazuhiro、Kawakami Yasushi、Shimano Hitoshi
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: 582 ページ: 35-42
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2021.10.027
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Serum lactate dehydrogenase level as a possible predictor of treatment preference in psoriasis. (2021)
  • 著者名/発表者名: Koguchi-Yoshioka H, Watanabe R, Matsumura Y, Ishitsuka Y, Inoue S, Furuta J, Nakamura Y, Okiyama N, Matsuzaka T, Shimano H, Fujisawa Y, Fujimoto M.
  • 雑誌名: J Dermatol Sci. 巻: 103(2) 号: 2 ページ: 109-115
  • DOI: 10.1016/j.jdermsci.2021.07.007
  • 査読あり
• [雑誌論文] CtBP2 confers protection against oxidative stress through interactions with NRF1 and NRF2 (2021)
  • 著者名/発表者名: Kainoh Kenta、Takano Ryo、Sekiya Motohiro、Saito Kenji、Sugasawa Takehito、Ma Yang、Murayama Yuki、Sugano Yoko、Osaki Yoshinori、Iwasaki Hitoshi、Takeuchi Yoshinori、Yahagi Naoya、Suzuki Hiroaki、Miyamoto Takafumi、Nakagawa Yoshimi、Matsuzaka Takashi、Shimano Hitoshi
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: 562 ページ: 146-153
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2021.05.069
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Rapid manipulation of mitochondrial morphology in a living cell with iCMM (2021)
  • 著者名/発表者名: Miyamoto Takafumi、Uosaki Hideki、Mizunoe Yuhei、Han Song-Iee、Goto Satoi、Yamanaka Daisuke、Masuda Masato、Yoneyama Yosuke、Nakamura Hideki、Hattori Naoko、Takeuchi Yoshinori、Ohno Hiroshi、Sekiya Motohiro、Matsuzaka Takashi、Hakuno Fumihiko、Takahashi Shin-Ichiro、Yahagi Naoya、Ito Koichi、Shimano Hitoshi
  • 雑誌名: Cell Reports Methods 巻: 1 号: 4 ページ: 100052-100052
  • DOI: 10.1016/j.crmeth.2021.100052
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Macrophages rely on extracellular serine to suppress aberrant cytokine production (2021)
  • 著者名/発表者名: Kurita Kento、Ohta Hiroya、Shirakawa Ibuki、Tanaka Miyako、Kitaura Yasuyuki、Iwasaki Yorihiro、Matsuzaka Takashi、Shimano Hitoshi、Aoe Seiichiro、Arima Hiroshi、Ogawa Yoshihiro、Ito Ayaka、Suganami Takayoshi
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 11 号: 1 ページ: 11137-11137
  • DOI: 10.1038/s41598-021-90086-w
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 脂肪酸伸長酵素Elovl6の欠損は脂肪肝におけるミトコンドリア異常を改善する (2023)
  • 著者名/発表者名: 松坂賢、林昭夫、島野仁
  • 学会等名: 第65回日本脂質生化学会
• [学会発表] 脂肪肝における脂質分子種の変化とミトコンドリア恒常性の破綻 (2023)
  • 著者名/発表者名: 松坂賢、島野仁
  • 学会等名: 第96回日本生化学大会
• [学会発表] Elovl6 as a therapeutic target in NAFLD/NASH (2022)
  • 著者名/発表者名: 松坂賢、島野仁
  • 学会等名: 第65回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] 脂肪酸伸長酵Elovl6の欠損は脂肪肝におけるミトコンドリア異常を改善する (2022)
  • 著者名/発表者名: 松坂賢、林昭夫、島野仁
  • 学会等名: 第8回肝臓と糖尿病・代謝研究会
• [学会発表] 脂肪酸伸長酵素Elovl6による脂質の質の制御とメタボリックシンドローム (2021)
  • 著者名/発表者名: 松坂賢
  • 学会等名: 第94回日本生化学大会
  • 招待講演
• [学会発表] in vivo live imaging による膵ランゲルハンス氏島の血流解析 (2021)
  • 著者名/発表者名: 松坂賢、岡島由佳、宮崎俊、本村香織、富田勉、島野仁
  • 学会等名: 第64回日本糖尿病学会年次学術集会
• [学会発表] in vivo live imaging による膵ランゲルハンス氏島の血流解析 (2021)
  • 著者名/発表者名: 松坂賢、岡島由佳、宮崎俊、本村香織、富田勉、島野仁
  • 学会等名: 第94回日本内分泌学会学術総会
• [備考] 筑波大学医学医療系松坂研究室
  • URL: https://sites.google.com/view/matsuzakalab-tsukuba/home
• [備考] 松坂研究室
  • URL: https://sites.google.com/view/matsuzakalab-tsukuba/home