臨床応用を志向した自律型エピジェネティクス解析の確立

• 研究課題/領域番号: 21H03550
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分62010:生命、健康および医療情報学関連
• 研究機関: 国立研究開発法人国立がん研究センター
• 研究代表者: 金子 修三 国立研究開発法人国立がん研究センター, 研究所, ユニット長 (10777006)
• 研究期間 (年度): 2021-04-01 – 2024-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2023年度)
• 配分額: 17,160千円 (直接経費: 13,200千円、間接経費: 3,960千円); 2023年度: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円); 2022年度: 7,670千円 (直接経費: 5,900千円、間接経費: 1,770千円); 2021年度: 4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円)
• キーワード: エピゲノム / オミックス解析 / エピジェネティックス / 自動化 / 機械学習 / ゲノム解析 / 人工知能 / ドライバー遺伝子 / 肺がん / スーパーエンハンサー / 構造多型 / エピジェネティクス / ChIP-seq / Hi-C / ロボティクス

研究開始時の研究の概要

エピジェネティクスは遺伝子の機能と環境要因を繋げる分子生物学であり、がん、肥満、アレルギー、統合失調症、またはアルツハイマー病などの原因を理解するために遺伝学と共に重要な概念である。本研究課題ではロボティクス技術を駆使することで実験手法を最適化して、臨床応用や創薬を展開するために必要なデータセットを自動的に取得するシステムを構築する。得られたデータは様々な病態の本態解明に繋がるため、シミュレーションやデータベース検索を駆使した人工知能技術に基づく創薬開発などに応用できることが期待される。

研究成果の概要

ロボットを駆使した自律型エピジェネティクス解析システムのプロトタイプを確立した。具体的には、病理組織検体を用いた前処理の最適化を行い、200症例以上の肺がん凍結組織検体を用いてChIP-seq解析を実施した。得られたデータは一気通貫のパイプラインで解析され、高品質なデータを取得した。また、ゲノム3次元空間内立体構造解析（Hi-C解析）と全ゲノム解析を組み合わせ、エピジェネティクス異常と遺伝子発現の関係を解明した。さらに、自律型機械学習モデルの構築を試み、スパースなHi-C解析データからの創薬標的の予測を試みた。

研究成果の学術的意義や社会的意義

学術的には、これらの成果により新たな創薬標的の発見が期待され、エピジェネティクス研究の進展に寄与する。社会的には、このシステムの実用化により、がんをはじめとする様々な疾患の早期診断や個別化医療の実現が加速され、医療の質の向上と患者の生活の質の改善が期待される。

研究成果

• [雑誌論文] PROX1 induction by autolysosomal activity stabilizes persister-like state of colon cancer via feedback repression of the NOX1-mTORC1 pathway (2023)
  • 著者名/発表者名: Ohata Hirokazu、Shiokawa Daisuke、Sakai Hiroaki、Kanda Yusuke、Okimoto Yoshie、Kaneko Syuzo、Hamamoto Ryuji、Nakagama Hitoshi、Okamoto Koji
  • 雑誌名: Cell Reports 巻: 42 号: 6 ページ: 112519-112519
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2023.112519
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Integrative analysis reveals early epigenetic alterations in high-grade serous ovarian carcinomas (2023)
  • 著者名/発表者名: Machino Hidenori、Dozen Ai、Konaka Mariko、Komatsu Masaaki、Nakamura Kohei、Ikawa Noriko、Shozu Kanto、Asada Ken、Kaneko Syuzo、Yoshida Hiroshi、Kato Tomoyasu、Nakayama Kentaro、Saloura Vassiliki、Kyo Satoru、Hamamoto Ryuji
  • 雑誌名: Experimental & Molecular Medicine 巻: 55 号: 10 ページ: 2205-2219
  • DOI: 10.1038/s12276-023-01090-1
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Identification of telomere maintenance gene variations related to lung adenocarcinoma risk by genome‐wide association and whole genome sequencing analyses (2023)
  • 著者名/発表者名: Shiraishi Kouya、Takahashi Atsushi、、et al.
  • 雑誌名: Cancer Communications 巻: 44 号: 2 ページ: 287-293
  • DOI: 10.1002/cac2.12498
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Advances in cancer DNA methylation analysis with methPLIER: use of non-negative matrix factorization and knowledge-based constraints to enhance biological interpretability (2023)
  • 著者名/発表者名: Takasawa K, Asada K, Kaneko S, Shiraishi K, Machino H, Takahashi S, Shinkai N, Kouno N, Kobayashi K, Komatsu M, Mizuno T, Okubo Y, Mukai M, Yoshida T, Yoshida Y, Horinouchi H, Watanabe S, Ohe Y, Yatabe Y, Kohno T, Hamamoto R
  • 雑誌名: Experimental and Molecular Medicine 巻: 56 号: 3 ページ: 646-655
  • DOI: 10.1038/s12276-024-01173-7
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Analysis of super-enhancer using machine learning and its application to medical biology (2023)
  • 著者名/発表者名: Hamamoto Ryuji、Takasawa Ken、Shinkai Norio、Machino Hidenori、Kouno Nobuji、Asada Ken、Komatsu Masaaki、Kaneko Syuzo
  • 雑誌名: Briefings in Bioinformatics 巻: - 号: 3
  • DOI: 10.1093/bib/bbad107
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Appkication of non-negative matrix fractorization in oncology: one approach for establishing precision medicine (2022)
  • 著者名/発表者名: Hamamoto R, Takasawa K, Machino H, Kobayashi K, Takahashi S, Bolatkan A, Shinkai N, Sakai A, Aoyama R, Yamada M, Asada K, Komatsu M, Okamoto K, Kameoka H, Kaneko S
  • 雑誌名: Briefings in Bioinformatics 巻: 23 号: 4
  • DOI: 10.1093/bib/bbac246
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Introducing AI to the molecular tumor board: one direction toward the establishment of precision medicine using large-scale cancer clinical and biological information (2022)
  • 著者名/発表者名: Hamamoto R, Koyama T, Kouno N, Yasuda T, Yui S, Sudo K, Hirata M, Sunami K, Kubo T, Takasawa K, Takahashi S, Machino H, Kobayashi K, Asada K, Komatsu M, Kaneko S, Yatabe Y, Yamamoto N
  • 雑誌名: Experimental Biology and Oncology 巻: 11 号: 1 ページ: 8-8
  • DOI: 10.1186/s40164-022-00333-7
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The Histone Methyltransferase SETD8 Regulates the Expression of Tumor Suppressor Genes via H4K20 Methylation and the p53 Signaling Pathway in Endometrial Cancer Cells (2022)
  • 著者名/発表者名: Kukita Asako、Sone Kenbun、Wada-Hiraike Osamu (21)、Oda Katsutoshi、Hamamoto Ryuji、Osuga Yutaka
  • 雑誌名: Cancers 巻: 14 号: 21 ページ: 5367-5367
  • DOI: 10.3390/cancers14215367
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Repression of the PRELP gene is relieved by histone deacetylase inhibitors through acetylation of histone H2B lysine 5 in bladder cancer (2022)
  • 著者名/発表者名: Shozu Kanto、Kaneko Syuzo、Shinkai Norio、Dozen Ai、Kosuge Hirofumi、Nakakido Makoto、Machino Hidenori、Takasawa Ken、Asada Ken、Komatsu Masaaki、Tsumoto Kouhei、Ohnuma Shin-Ichi、Hamamoto Ryuji
  • 雑誌名: Clinical Epigenetics 巻: 14 号: 1 ページ: 1-13
  • DOI: 10.1186/s13148-022-01370-z
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Tumor Suppressive Role of the PRELP Gene in Ovarian Clear Cell Carcinoma (2022)
  • 著者名/発表者名: Dozen Ai、Shozu Kanto、Shinkai Norio、Ikawa Noriko、Aoyama Rina、Machino Hidenori、Asada Ken、Yoshida Hiroshi、Kato Tomoyasu、Hamamoto Ryuji、Kaneko Syuzo、Komatsu Masaaki
  • 雑誌名: Journal of Personalized Medicine 巻: 12 号: 12 ページ: 1999-1999
  • DOI: 10.3390/jpm12121999
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] The metabolic stress-activated checkpoint LKB1-MARK3 axis acts as a tumor suppressor in high-grade serous ovarian carcinoma (2022)
  • 著者名/発表者名: Hidenori Machino, Syuzo Kaneko, Masaaki Komatsu, Noriko Ikawa, Ken Asada, Ryuichiro Nakato, Kanto Shozu, Ai Dozen, Kenbun Sone, Hiroshi Yoshida, Tomoyasu Kato, Katsutoshi Oda, Yutaka Osuga, Tomoyuki Fujii, Gottfried von Keudell, Vassiliki Saloura, Ryuji Hamamoto
  • 雑誌名: Communications Biology 巻: 5 号: 1 ページ: 39-39
  • DOI: 10.1038/s42003-021-02992-4
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Downregulation of METTL6 mitigates cell progression, migration, invasion and adhesion in hepatocellular carcinoma by inhibiting cell adhesion molecules (2021)
  • 著者名/発表者名: Bolatkan Amina、Asada Ken、Kaneko Syuzo、Suvarna Kruthi、Ikawa Noriko、Machino Hidenori、Komatsu Masaaki、Shiina Shuichiro、Hamamoto Ryuji
  • 雑誌名: International Journal of Oncology 巻: 60 号: 1 ページ: 4-4
  • DOI: 10.3892/ijo.2021.5294
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Single-cell analysis using machine learning techniques and its application to medical research (2021)
  • 著者名/発表者名: Asada Ken、Takasawa Ken、Machino Hidenori、Takahashi Satoshi、Shinkai Norio、Bolatkan Amina、Kobayashi Kazuma、Komatsu Masaaki、Kaneko Syuzo、Okamoto Koji、Hamamoto Ryuji
  • 雑誌名: Biomedicines 巻: 9 号: 11 ページ: 1513-1513
  • DOI: 10.3390/biomedicines9111513
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Application of Artificial Intelligence in COVID-19 Diagnosis and Therapeutics (2021)
  • 著者名/発表者名: Asada Ken、Komatsu Masaaki、Shimoyama Ryo、Takasawa Ken、Shinkai Norio、Sakai Akira、Bolatkan Amina、Yamada Masayoshi、Takahashi Satoshi、Machino Hidenori、Kobayashi Kazuma、Kaneko Syuzo、Hamamoto Ryuji
  • 雑誌名: Journal of Personalized Medicine 巻: 11 号: 9 ページ: 886-886
  • DOI: 10.3390/jpm11090886
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Epigenetic Mechanisms Underlying COVID-19 Pathogenesis (2021)
  • 著者名/発表者名: Kaneko Syuzo、Takasawa Ken、Asada Ken、Shinkai Norio、Bolatkan Amina、Yamada Masayoshi、Takahashi Satoshi、Machino Hidenori、Kobayashi Kazuma、Komatsu Masaaki、Hamamoto Ryuji
  • 雑誌名: Biomedicines 巻: 9 号: 9 ページ: 1142-1142
  • DOI: 10.3390/biomedicines9091142
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Integrated Analysis of Whole Genome and Epigenome Data Using Machine Learning Technology: Toward the Establishment of Precision Oncology (2021)
  • 著者名/発表者名: Ken Asada, Syuzo Kaneko, Ken Takasawa, Hidenori Machino, Satoshi Takahashi, Norio Shinkai, Ryo Shimoyama, Masaaki Komatsu, Ryuji Hamamoto
  • 雑誌名: Frontiers in Oncology 巻: 11 ページ: 666937-666937
  • DOI: 10.3389/fonc.2021.666937
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] ゲノムコピー数異常を指標とした創薬標的予測モデルの構築 (2023)
  • 著者名/発表者名: 金子修三、浜本隆二
  • 学会等名: 第５回日本メディカルAI学会学術集会
• [学会発表] ゲノムコピー数異常を指標とした創薬標的予測モデルの構築に向けた試み (2023)
  • 著者名/発表者名: 金子修三、浜本隆二
  • 学会等名: 第８２回 日本癌学会学術総会
• [学会発表] Emerging approaches to the identification of driver mutations in lung cancer (2022)
  • 著者名/発表者名: Syuzo Kaneko and Ryuji Hamamoto
  • 学会等名: 第81回日本癌学会学術総会
• [学会発表] Integrated analysis of ChIP-seq and whole-genome sequencing in lung cancer (2022)
  • 著者名/発表者名: Syuzo Kaneko and Ryuji Hamamoto
  • 学会等名: 第４回日本メディカルAI学会
• [学会発表] Large-scale lung cancer ChIP-seq analysis using robots (2021)
  • 著者名/発表者名: Syuzo Kaneko and Ryuji Hamamoto
  • 学会等名: 日本メディカルAI学会
• [学会発表] Large-scale ChIP-seq analysis in pan-negative lung cancer (2021)
  • 著者名/発表者名: Syuzo Kaneko and Ryuji Hamamoto
  • 学会等名: 日本癌学会
• [備考] 2023年研究論文刊行成果
  • URL: https://www.ncc.go.jp/jp/ri/division/molecular_modification_and_cancer_biology/paper/132/20230418184713.html
• [備考] 医療AI研究開発分野 研究室の紹介
  • URL: https://www.ncc.go.jp/jp/ri/division/molecular_modification_and_cancer_biology/index.html
• [備考] 2022年研究論文刊行成果
  • URL: https://www.ncc.go.jp/jp/ri/division/molecular_modification_and_cancer_biology/paper/131/20170908150849.html
• [備考] 2021年研究論文刊行成果
  • URL: https://www.ncc.go.jp/jp/ri/division/molecular_modification_and_cancer_biology/paper/130/20170908150849.html