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単一細胞エンドスコピック増強ラマンによる薬剤の相分離局在化解明と創薬への応用

研究課題

研究課題/領域番号 21H04634
研究種目

基盤研究(A)

配分区分補助金
応募区分一般
審査区分 中区分28:ナノマイクロ科学およびその関連分野
研究機関北海道大学

研究代表者

雲林院 宏  北海道大学, 電子科学研究所, 教授 (40519352)

研究分担者 松崎 典弥  大阪大学, 大学院工学研究科, 教授 (00419467)
金蔵 孝介  東京医科大学, 医学部, 主任教授 (10508568)
猪瀬 朋子  京都大学, 白眉センター, 特定准教授 (10772296)
笠井 均  東北大学, 多元物質科学研究所, 教授 (30312680)
研究期間 (年度) 2021-04-05 – 2025-03-31
研究課題ステータス 交付 (2024年度)
配分額 *注記
41,730千円 (直接経費: 32,100千円、間接経費: 9,630千円)
2024年度: 9,230千円 (直接経費: 7,100千円、間接経費: 2,130千円)
2023年度: 8,710千円 (直接経費: 6,700千円、間接経費: 2,010千円)
2022年度: 13,390千円 (直接経費: 10,300千円、間接経費: 3,090千円)
2021年度: 10,400千円 (直接経費: 8,000千円、間接経費: 2,400千円)
キーワード薬輸送システム / ラマン分光 / 単一細胞解析 / 単一細胞エンドスコピー / membrane-less organelle / 細胞内相分離 / ナノプロドラッグ / エンドスコピー / 単一分子エンドスコピー / 増強ラマン散乱 / メンブレンレスオルガネラ / 抗がん薬
研究開始時の研究の概要

細胞内membrane-less organelle (MLO)の機能異常は細胞のがん化に寄与し、低分子量抗がん剤のMLOへの選択的局在化は薬理学的特性や薬剤耐性を決定する要因になり得る可能性がある。しかし、これらの物理化学的要因は不明である。本研究では単一細胞エンドスコピーとプロテオーム解析を併用して、MLOと抗がん剤の分子相互作用、細胞内MLOの生化学的機能・薬理特性との関係を解明することを目的とする。さらに、得られる知見をもとに、特定のMLOに集積する新規抗がん剤分子および薬輸送システムを開発し、薬効効果の向上、薬耐性の回避を目標とした新規創薬への指針を示す。

研究実績の概要

細胞内には、脂質膜を持たないオルガネラ(membrane-less organelle: MLO)が存在し、細胞の恒常性に重要な働きをしている。MLOの機能異常、例えばスーパーエンハンサー 、核スペックル、核小体などの異常は細胞のがん化に寄与する。近年、低分子量抗がん剤の特定のMLOへの選択的局在化が、その薬理学的特性を決定し、がん細胞の耐性化の要因になり得る可能性が示された。しかし、MLOの選択性や分子間相互作用等は全く不明である。本研究では「単一細胞エンドスコピック増強ラマン分光法(SERS)」とプロテオーム解析を併用して、MLOと抗がん剤の相互作用およびそれによる細胞内MLOの生化学的機能・抗がん剤薬理特性との関係を網羅的に解析する。その知見をもとに、特定のMLOに集積する新規抗がん剤分子および薬輸送システム(Drug delivery system: DDS) を開発し、薬効効果の向上、薬耐性の回避を目標とした新規創薬への指針を示す。
2022年度は、MLOのモデルであるRNAとペプチドのドロップレットを試験管内に作成し、そのドロップレット内の抗がん剤分子レベル小分子と、ペプチドやRNAなどマクロ分子の拡散ダイナミクスを蛍光顕微鏡を用いたFluorescence recovery after photobleaching(FLAP)を利用した小分子拡散解析を行う準備を整えた。また、ラマン分光と組み合わせることで小分子とマクロ分子の相互作用の解析も可能にした。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

単一細胞内部へ届けられた抗がん剤分子の局在化、分子相互作用などを解析するため、研究代表者開発の「単一細胞エンドスコピック増強ラマン分光法(SERS)」を更に発展させ、細胞核内での抗がん剤―DNA相互作用、及び薬輸送システムから放出される抗がん剤分子の検出、およびプロドラッグからの抗がん特性分子の放出の検出を可能とした。また、MLOの一つである数マイクロメートルサイズの核小体のみを狙った「単一細胞エンドスコピック増強ラマン分光法(SERS)」を可能とすべく、2022年度にはエンドスコピック顕微鏡を新たに改良・構築し、抗がん剤分子とDNAの相互作用を反映したラマン散乱スペクトルが得られた。また、MLOのモデルであるRNAとペプチドのドロップレットを試験管内に作成し、ドロップレット内での分子拡散効率をFluorescence recovery after photobleaching(FLAP)を利用して解析する準備を整えた。そのため、概ね順調に進行しているといえる。
[繰越分] 合成方法の設計を見直し、新たに作製したプロドラッグナノ粒子の表面修飾最適化後、評価をやり直して実施する必要が生じたため、R6年1月末まで繰り越した。MOLに集積させるためのリガンドを合成時に修飾すると、DDSが凝集してしまう問題が生じたため、再設計後のプロドラッグナノ粒子の表面修飾とその評価をやり直した。しかし、設計後も凝集を防ぐことが不可能であったため、表面修飾後にリガンドを導入する方法に切り替えた。そのための表面修飾手法を最適化した。

今後の研究の推進方策

2022年度は、MLOの一つである数マイクロメートルサイズの細胞核のみ、または核小体のみを狙った「単一細胞エンドスコピック増強ラマン分光法(SERS)」を行うための顕微鏡を改良・構築したため、2023年度は、単一細胞の任意位置(細胞質または細胞核内など)での抗がん剤の検出を試みる。薬輸送システムによる抗がん剤輸送と、通常のがん治療に用いられているような抗がん剤分子溶液による薬輸送を比較することで、薬分子のM細胞核への輸送効率を検証する。表面修飾後にMLOターゲットリガンドを導入し、細胞内挙動の評価を行う。

報告書

(3件)
  • 2022 実績報告書
  • 2021 審査結果の所見   実績報告書
  • 研究成果

    (40件)

すべて 2024 2023 2022 2021 その他

すべて 国際共同研究 (2件) 雑誌論文 (24件) (うち国際共著 14件、 査読あり 24件、 オープンアクセス 10件) 学会発表 (13件) (うち国際学会 8件、 招待講演 10件) 備考 (1件)

  • [国際共同研究] メルボルン大学(オーストラリア)

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  • [国際共同研究] ルーヴァン大学(ベルギー)

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  • [雑誌論文] Development of -phenylalanine-grafted poly (vinyl alcohol) scaffold for selective capturing of cancer cells2024

    • 著者名/発表者名
      Itani Ryoto、Mitsuyasu Ryo、Dong-hee Kang、Homma Kenta、Matsusaki Michiya
    • 雑誌名

      Talanta Open

      巻: 9 ページ: 100314-100314

    • DOI

      10.1016/j.talo.2024.100314

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    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Liquid-phase photo-induced covalent modification (PICM) of single-layer graphene by short-chain fatty acids2023

    • 著者名/発表者名
      Feng Guilin、Inose Tomoko、Suzuki Nozomu、Wen Han、Taemaitree Farsai、Wolf Mathias、Toyouchi Shuichi、Fujita Yasuhiko、Hirai Kenji、Uji-i Hiroshi
    • 雑誌名

      Nanoscale

      巻: 15 号: 10 ページ: 4932-4939

    • DOI

      10.1039/d2nr06698j

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    • 査読あり / 国際共著
  • [雑誌論文] Fabrication of Molecular Blocks with High Responsiveness to the Cancer Microenvironment by Ursodeoxycholic Acid2023

    • 著者名/発表者名
      Moroishi Kazuki、Nakamoto Masahiko、Matsusaki Michiya
    • 雑誌名

      Biomacromolecules

      巻: in press 号: 5 ページ: 2369-2379

    • DOI

      10.1021/acs.biomac.3c00235

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  • [雑誌論文] “Out‐of‐the‐box” Granular Gel Bath Based on Cationic Polyvinyl Alcohol Microgels for Embedded Extrusion Printing2023

    • 著者名/発表者名
      Zeng Jinfeng、Xie Zhengtian、Dekishima Yasumasa、Kuwagaki Setsuka、Sakai Norihito、Matsusaki Michiya
    • 雑誌名

      Macromolecular Rapid Communications

      巻: 44 号: 8 ページ: 2300025-2300025

    • DOI

      10.1002/marc.202300025

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      2022 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Biofabrication of vascularized adipose tissues and their biomedical applications2023

    • 著者名/発表者名
      Karanfil Asli Sena、Louis Fiona、Matsusaki Michiya
    • 雑誌名

      Materials Horizons

      巻: in press 号: 5 ページ: 1539-1558

    • DOI

      10.1039/d2mh01391f

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      2022 実績報告書
    • 査読あり / 国際共著
  • [雑誌論文] Length-Controllable Gold-Coated Silver Nanowire Probes for High AFM-TERS Scattering Activity2022

    • 著者名/発表者名
      Wen Han、Li Jiangtao、Zhang Qiang、Inose Tomoko、Peeters Wannes、Fortuni Beatrice、Asakawa Hitoshi、Masuhara Akito、Hirai Kenji、Toyouchi Shuichi、Fujita Yasuhiko、Uji-i Hiroshi
    • 雑誌名

      Nano Letters

      巻: 23 号: 4 ページ: 1615-1621

    • DOI

      10.1021/acs.nanolett.2c03985

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      2022 実績報告書 2021 実績報告書
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  • [雑誌論文] Autotuning of Vibrational Strong Coupling for Site‐Selective Reactions2022

    • 著者名/発表者名
      Hirai Kenji、Ishikawa Hiroto、Takahashi Yasufumi、Hutchison James A.、Uji‐i Hiroshi
    • 雑誌名

      Chemistry- A European Journal

      巻: 28 号: 47

    • DOI

      10.1002/chem.202201260

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    • 査読あり / 国際共著
  • [雑誌論文] Host and guest joining forces: a holistic approach for metal?organic frameworks in nonlinear optics2022

    • 著者名/発表者名
      Wolf Mathias、Hirai Kenji、Toyouchi Shuichi、Daelemans Brent、Fron Eduard、Uji-i Hiroshi
    • 雑誌名

      Journal of Materials Chemistry C

      巻: 10 号: 25 ページ: 9471-9477

    • DOI

      10.1039/d2tc01075e

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  • [雑誌論文] All-Optical and One-Color Rewritable Chemical Patterning on Pristine Graphene under Water2022

    • 著者名/発表者名
      Toyouchi Shuichi、Wolf Mathias、Feng Guilin、Fujita Yasuhiko、Fortuni Beatrice、Inose Tomoko、Hirai Kenji、De Feyter Steven、Uji-i Hiroshi
    • 雑誌名

      The Journal of Physical Chemistry Letters

      巻: 13 号: 17 ページ: 3796-3803

    • DOI

      10.1021/acs.jpclett.2c00446

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      2022 実績報告書 2021 実績報告書
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  • [雑誌論文] Chemically oligomerizable TDP-43: a novel chemogenetic tool for studying the pathophysiology of amyotrophic lateral sclerosis2022

    • 著者名/発表者名
      Kanekura Kohsuke、Yamanaka Yoshiaki、Miyagi Tamami、Kuroda Masahiko
    • 雑誌名

      Neural Regeneration Research

      巻: 17 号: 11 ページ: 2434-2434

    • DOI

      10.4103/1673-5374.335803

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  • [雑誌論文] How can we interpret the relationship between liquid-liquid phase separation and amyotrophic lateral sclerosis?2022

    • 著者名/発表者名
      Kanekura Kohsuke、Kuroda Masahiko
    • 雑誌名

      Laboratory Investigation

      巻: 102 号: 9 ページ: 912-918

    • DOI

      10.1038/s41374-022-00791-x

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      2022 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] The Patterning and Proportion of Charged Residues in the Arginine-Rich Mixed-Charge Domain Determine the Membrane-Less Organelle Targeted by the Protein2022

    • 著者名/発表者名
      Miyagi Tamami、Yamazaki Rio、Ueda Koji、Narumi Satoshi、Hayamizu Yuhei、Uji-i Hiroshi、Kuroda Masahiko、Kanekura Kohsuke
    • 雑誌名

      International Journal of Molecular Sciences

      巻: 23 号: 14 ページ: 7658-7658

    • DOI

      10.3390/ijms23147658

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      2022 実績報告書
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  • [雑誌論文] Effect of Multivalency on Phase-Separated Droplets Consisting of Poly(PR) Dipeptide Repeats and RNA at the Solid/Liquid Interface2022

    • 著者名/発表者名
      Chen Chen、Jia Han、Nakamura Yoshiki、Kanekura Kohsuke、Hayamizu Yuhei
    • 雑誌名

      ACS Omega

      巻: 7 号: 23 ページ: 19280-19287

    • DOI

      10.1021/acsomega.2c00811

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      2022 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Fabrication of a Gelatin-Based Microdevice for Vascular Cell Culture2022

    • 著者名/発表者名
      Sasaki Satoko、Suzuki Tomoko、Morikawa Kyojiro、Matsusaki Michiya、Sato Kae
    • 雑誌名

      Micromachines

      巻: 14 号: 1 ページ: 107-107

    • DOI

      10.3390/mi14010107

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Fabrication of a Polymeric Inhibitor of Proximal Metabolic Enzymes in Hypoxia for Synergistic Inhibition of Cancer Cell Proliferation, Survival, and Migration2022

    • 著者名/発表者名
      Yuki Koba, Masahiko Nakamoto, Michiya Matsusaki
    • 雑誌名

      ACS Appl. Mater. Interfaces

      巻: 14 号: 46 ページ: 51790-51797

    • DOI

      10.1021/acsami.2c16454

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      2022 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Injectable Prevascularized Mature Adipose Tissues (iPAT) to Achieve Long‐Term Survival in Soft Tissue Regeneration2022

    • 著者名/発表者名
      Louis Fiona、Sowa Yoshihiro、Irie Shinji、Higuchi Yuriko、Kitano Shiro、Mazda Osam、Matsusaki Michiya
    • 雑誌名

      Advanced Healthcare Materials

      巻: 11 号: 23 ページ: 2201440-2201440

    • DOI

      10.1002/adhm.202201440

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      2022 実績報告書
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  • [雑誌論文] Mechanism assay of interaction between blood vessels-near infrared probe and cell surface marker proteins of endothelial cells2022

    • 著者名/発表者名
      Abdul Sisak Muhammad Asri、Louis Fiona、Miyao Tomoyuki、Lee Sun Hyeok、Chang Young-Tae、Matsusaki Michiya
    • 雑誌名

      Materials Today Bio

      巻: 15 ページ: 100332-100332

    • DOI

      10.1016/j.mtbio.2022.100332

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      2022 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Layer-by-layer assembly methods and their biomedical applications2022

    • 著者名/発表者名
      Zhang Zhuying、Zeng Jinfeng、Groll Juergen、Matsusaki Michiya
    • 雑誌名

      Biomaterials Science

      巻: 10 号: 15 ページ: 4077-4094

    • DOI

      10.1039/d2bm00497f

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      2022 実績報告書
    • 査読あり / 国際共著
  • [雑誌論文] Effect of Extracellular Matrix Density and Cell Number on Blood Capillary Formation in Three-Dimensional Tissue2022

    • 著者名/発表者名
      Shang Yucheng、Zeng Jinfeng、Xie Zhengtian、Sasaki Naoko、Matsusaki Michiya
    • 雑誌名

      Bulletin of the Chemical Society of Japan

      巻: 95 号: 8 ページ: 1163-1168

    • DOI

      10.1246/bcsj.20220108

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Constructing vascularized hepatic tissue by cell-assembled viscous tissue sedimentation method and its application for vascular toxicity assessment2022

    • 著者名/発表者名
      Naito Yasuyuki、Yoshinouchi Yuka、Sorayama Yukiko、Kohara Hiroshi、Kitano Shiro、Irie Shinji、Matsusaki Michiya
    • 雑誌名

      Acta Biomaterialia

      巻: 140 ページ: 275-288

    • DOI

      10.1016/j.actbio.2021.11.027

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Gold-coated silver nanowires for long lifetime AFM-TERS probes2022

    • 著者名/発表者名
      Wen Han、Inose Tomoko、Hirai Kenji、Akashi Taiki、Sugioka Shoji、Li Jiangtao、Peeters Wannes、Fron Eduard、Fortuni Beatrice、Nakata Yoshihiko、Rocha Susana、Toyouchi Shuichi、Fujita Yasuhiko、Uji-i Hiroshi
    • 雑誌名

      Nanoscale

      巻: 14 号: 14 ページ: 5439-5446

    • DOI

      10.1039/d1nr07833j

    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 査読あり / 国際共著
  • [雑誌論文] Li@C60 thin films: characterization and nonlinear optical properties2022

    • 著者名/発表者名
      Wolf Mathias、Toyouchi Shuichi、Walke Peter、Umemoto Kazuki、Masuhara Akito、Fukumura Hiroshi、Takano Yuta、Yamada Michio、Hirai Kenji、Fron Eduard、Uji-i Hiroshi
    • 雑誌名

      RSC Advances

      巻: 12 号: 1 ページ: 389-394

    • DOI

      10.1039/d1ra08051b

    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] High-throughput drug screening models of mature adipose tissues which replicate the physiology of patients' Body Mass Index (BMI).2021

    • 著者名/発表者名
      Louis F, Sowa Y, Kitano S, Matsusaki M.
    • 雑誌名

      Bioact Mater.

      巻: 30 ページ: 227-241

    • DOI

      10.1016/j.bioactmat.2021.05.020

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Gold-Photodeposited Silver Nanowire Endoscopy for Cytosolic and Nuclear pH Sensing2021

    • 著者名/発表者名
      Zhang Qiang、Inose Tomoko、Ricci Monica、Li Jiangtao、Tian Ya、Wen Han、Toyouchi Shuichi、Fron Eduard、Ngoc Dao Anh Thi、Kasai Hitoshi、Rocha Susana、Hirai Kenji、Fortuni Beatrice、Uji-i Hiroshi
    • 雑誌名

      ACS Applied Nano Materials

      巻: 4 号: 9 ページ: 9886-9894

    • DOI

      10.1021/acsanm.1c02363

    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 査読あり / 国際共著
  • [学会発表] ビオチン修飾リポソームにより被覆されたプロドラッグナノ粒子の作製およびその能動的ターゲティング能の評価2023

    • 著者名/発表者名
      數井武藏, ファー サイテエーマイトリイ, ベアトリスフォルトゥーニ, 小関良卓, ダオアンティンゴック, 鈴木龍樹, 雲林院宏, 笠井均
    • 学会等名
      日本化学会第103春季年会(2023)
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
  • [学会発表] 3D-Bioprinting Fabrication of Lab-grown Structured Wagyu Meat2022

    • 著者名/発表者名
      Michiya Matsusaki
    • 学会等名
      8th ISCCM
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] Tissue Engineering Approach to Construct a Vascularized 3D-human Tissue Model2022

    • 著者名/発表者名
      Michiya Matsusaki
    • 学会等名
      TERMIS-AP2022
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] Vascularized 3D-Tissue Models for Infection Assays of Cancer Cells and Bacteria2022

    • 著者名/発表者名
      Michiya Matsusaki
    • 学会等名
      Biofabrication meets Infection Symposium
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] Development of Blood-Brain Barrier Networks With Open Structures for Screening Assays of Receptor-Mediated Transport2022

    • 著者名/発表者名
      Michiya Matsusaki
    • 学会等名
      7th Int’l Conference on Tissue Engineering in conjugation with the 5th Int’l Conference on Regenerative Biomedical Materials
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] Tissue Engineering for Construction of Vascularized 3D-Tissues for Therapy and Drug Evaluation2022

    • 著者名/発表者名
      Michiya Matsusaki
    • 学会等名
      ACTO2022
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] Liposomal modification of SN-38 Nano-Prodrugs and Evaluation of their Cellular Uptake2022

    • 著者名/発表者名
      數井武藏, ファー サイテエーマイトリイ, ベアトリスフォルトゥーニ, 小関良卓, ダオアンティンゴック, 鈴木龍樹, 雲林院宏, 笠井均
    • 学会等名
      令和4年度化学系学協会東北大会
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
  • [学会発表] Alternating Arg distribution controls phase separation and toxicity of poly(PR)2022

    • 著者名/発表者名
      金蔵孝介
    • 学会等名
      Neuro2022
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      2022 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] アミノ酸の性質から紐解くALS原因ジペプチドリピートの相分離と毒性機構2022

    • 著者名/発表者名
      金蔵孝介
    • 学会等名
      日本アミノ酸学会第16回学術集会
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] 筋萎縮性側索硬化症(ALS)原因ジペプチドリピートの細胞内局在および毒性メカニズムの解明2022

    • 著者名/発表者名
      宮城碧水、金蔵孝介
    • 学会等名
      第147回日本薬理学会関東部会
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
  • [学会発表] Order controls disordered droplets: structure-function relationships in C9ORF72-derived poly(PR).2022

    • 著者名/発表者名
      Kohsuke Kanekura
    • 学会等名
      2nd International research conference on neurodegenerative diseases (IRCND 2022).
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] Nanowire Single-cell endoscopy2021

    • 著者名/発表者名
      Hiroshi Uji-i
    • 学会等名
      Nanomeet2021
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] Nanowire-based nanoscopy2021

    • 著者名/発表者名
      Hiroshi Uji-i
    • 学会等名
      Pacifichem2021
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 国際学会 / 招待講演
  • [備考] Laboratory of Nanomaterials and Nanoscopy

    • URL

      https://www.es.hokudai.ac.jp/labo/lnn/Top_English.html

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書

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公開日: 2021-04-28   更新日: 2024-12-25  

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