| 研究課題/領域番号 |
21H04709
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| 研究種目 |
基盤研究(A)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
中区分37:生体分子化学およびその関連分野
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| 研究機関 | 慶應義塾大学 |
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研究代表者 |
藤本 ゆかり 慶應義塾大学, 理工学部(矢上), 教授 (00362616)
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| 研究分担者 |
松丸 尊紀 慶應義塾大学, 理工学部(矢上), 助教 (90636549)
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| 研究期間 (年度) |
2021-04-05 – 2025-03-31
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| 研究課題ステータス |
交付 (2024年度)
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| 配分額 *注記 |
43,160千円 (直接経費: 33,200千円、間接経費: 9,960千円)
2024年度: 5,850千円 (直接経費: 4,500千円、間接経費: 1,350千円)
2023年度: 5,850千円 (直接経費: 4,500千円、間接経費: 1,350千円)
2022年度: 5,850千円 (直接経費: 4,500千円、間接経費: 1,350千円)
2021年度: 25,610千円 (直接経費: 19,700千円、間接経費: 5,910千円)
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| キーワード | 複合資質 / 生物有機化学 / 免疫調節 / 複合脂質 / 糖脂質 / 有機合成 / 化学合成 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
生体内の多様な信号伝達において重要な役割を果たしている複合脂質-糖質は、純粋な単一化合物が天然からも合成的にも入手困難な場合も多く、詳細な生物活性および機能が未解明な分子が多い。本研究においては、自然界あるいは生体内の分子あるいは自然界における構造変換により生じた分子について、感染防御、炎症、アレルギー応答、免疫寛容等の、生体機能に影響を与える可能性のある作用に焦点を当て、分子認識および構造活性相関を基にした免疫調節機能の解明と新規分子創製を目指す。
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| 研究実績の概要 |
本研究においては、生体内の多様な信号伝達において重要な役割を果たしている複合脂質-糖質について、環境由来あるいは生体内で生成する構造に注目し、合成法の確立と、感染防御、炎症、アレルギー応答、免疫寛容等の機能調節の基盤となる脂質抗原提示あるいは自然免疫調節機能とその作用に焦点を当てた研究を進めている。特に、ターゲットとなるタンパク質因子による分子認識および構造活性相関を基にした免疫調節機能の解明と新規分子創製を目指している。対象となる複合脂質の合成法開発とライブラリ構築を基盤とし、免疫調節に関わる未知の機能解明を進めるとともに、選択的免疫活性化・抑制を担う新規分子創製による疾患治療への基盤構築を進めている。
本年度については、環境由来あるいは生体内で生成する複合脂質分子の中でも、これまで本研究課題で新たに見出した、強力かつ選択的な免疫調節性を示す分子を中心に関連化合物の合成と機能解析を行った。合成した化合物を用い、感染防御、炎症等の生体機能に影響を与える可能性のある作用に焦点を当てて解析を行うことにより、脂質抗原提示と共に自然免疫受容体としてこれまでリガンドの詳細が未知であった分子を活性化する新たなリガンド分子群を見出した。また、複数の免疫調節性ターゲット分子によって認識される化合物について、サイトカイン誘導の選択性等、免疫調節機能の詳細を解析するとともに、分子間相互作用について実験的および分子動力学計算を利用した解析を行い脂質依存的な強い相互作用の相関を見出した。以上により、これまで未知であったターゲット分子を介した構造－免疫調節活性相関を解明し、抗原提示細胞における複合的な相互作用による機能の解析に成功した。発見した化合物を用い、免疫調節性の新規分子創製に利用するための基盤開発も進めている。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
1: 当初の計画以上に進展している
理由
本課題研究計画で予定した複合脂質の合成法確立、関連化合物の合成および活性評価が順調に進行し、非常に高い選択的活性化あるいは抑制的活性を示す分子を見出した。
すなわち、内在性分子あるいは生体内で一過的に生成する分子群について、効率的な合成法確立に成功するとともに、環境中に存在する類似構造の複合脂質合成法開発にも成功した。また、確立した合成法を用いて、複合脂質ライブラリを構築して、天然型脂質の構造と脂質抗原提示を中心とした免疫調節活性と分子間相互作用の構造活性相関解析を初めて行うことに成功している。解析の結果、非常に強い分子間相互作用あるいは共有結合生成により、高いサイトカイン誘導活性あるいは隠された阻害活性を示す化合物を見出した。一部の分子については、複数の自然免疫活性化因子に関わる複雑な機能発現を示すこと、また、内在性分子の機能としてはこれまで全く未知であった新規自然免疫受容体リガンドとしての機能の発見にも成功している。得られた成果に基づき、分子内機能のイメージングによる解析や免疫調節分子の創製等の関連解析も進めることにより、包括的な理解を目指した解析を進めている。
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| 今後の研究の推進方策 |
現状、順調に研究が進行していることから、引き続き計画を進めるとともに、新規に見出された新規な自然免疫受容体リガンド等、興味深い活性を示す分子群について、さらにその生体内での機能について検討を進める。
特に、内在性分子関連化合物の中に、特定の免疫調節性のターゲット分子に非常に強い分子間相互作用を示す分子群が存在することを発見し、選択的な活性化、あるいは機能の抑制においてこれまで見出されていなかった機能があることが推測されるため、さらに統合的理解のための情報解析について共同研究を含めた解析も進める予定にしている。一方、新しい自然免疫受容体リガンドとしての機能を発見した分子群もあり、免疫活性化あるいは抑制、双方の機能を持つタンパク質因子との相関が見られていることから、脂質抗原提示との相関を含めた解析を進める予定である。
本研究で見出した活性分子に関しては、未解明であったターゲット分子の細胞内での機能解析を目指した分子プローブ合成も進めており、細胞内での挙動と機能の解析を進めるとともに、特異な選択的活性をもつ化合物を活かした免疫制御性分子創製も進めている。
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