人工知能を活用した抗真菌剤の開発研究

• 研究課題/領域番号: 21H04720
• 研究種目: 基盤研究(A)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 中区分38:農芸化学およびその関連分野
• 研究機関: 国立研究開発法人理化学研究所
• 研究代表者: 長田 裕之 国立研究開発法人理化学研究所, 環境資源科学研究センター, ユニットリーダー (80160836)
• 研究分担者: 室井 誠 国立研究開発法人理化学研究所, 環境資源科学研究センター, 専任研究員 (30261168) ; 木野 邦器 早稲田大学, 理工学術院, 教授 (60318764) ; 二村 友史 国立研究開発法人理化学研究所, 環境資源科学研究センター, 研究員 (70525857)
• 研究期間 (年度): 2021-04-05 – 2024-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2023年度)
• 配分額: 42,120千円 (直接経費: 32,400千円、間接経費: 9,720千円); 2023年度: 13,000千円 (直接経費: 10,000千円、間接経費: 3,000千円); 2022年度: 13,780千円 (直接経費: 10,600千円、間接経費: 3,180千円); 2021年度: 15,340千円 (直接経費: 11,800千円、間接経費: 3,540千円)
• キーワード: 抗真菌剤 / 人工知能 / ケミカルバイオロジー

研究開始時の研究の概要

真菌の中には、ヒトや農作物に感染し病害を引き起こす有害な菌もある。これまでに、医薬・農薬として開発された有効な抗真菌剤はあるものの、有効性や安全性、耐性菌の出現は、医薬・農薬に共通の問題であり、新しい抗真菌剤の開発が強く望まれている。本研究では、人工知能（AI）を活用した標的志向型スクリーニングと表現型スクリーニング、得られたヒット化合物の標的同定と有効性評価、により新規作用機序または新規骨格を有する抗真菌剤を見出すことを目的とする。

研究成果の概要

ヒトや農作物に感染し病害を引き起こす有害な真菌に対する新しい抗真菌剤の創製は重要な課題である。本研究では人工知能（AI）を活用したスクリーニング系を確立して、新規抗真菌物質を効率よく発見することを目的とし、(1)AIを用いた標的志向型スクリーニング、(2)AIを用いた真菌の表現型スクリーニング、(3)ヒット化合物の標的同定と有効性評価、を実施した。AIに大量の形態変化データを学習させたところ、麹菌やカンジダの形態を90%近くの精度で判別するモデルが構築できた。またこの判別モデルを駆使することで、理研化合物バンクNPDepoから従来の抗真菌剤とは作用性の異なる有望な抗真菌物質を効率よく見出せた。

研究成果の学術的意義や社会的意義

我々はこれまでに細胞の形を蛍光プローブで染色・定量化して、化合物と形態変化とを紐付けた表現型プロファイリングシステムを運用していたが、AIを取り入れたシステムは、従来法の課題であった「様々な生物種への応用」や「解析の精度や即時性の向上」を克服した。また本手法を活用することにより、従来の抗真菌剤とは作用機序が異なる抗真菌物質を効率よく見出すことができた。WHOはヒト病原性真菌カンジダの多剤耐性菌の出現に警鐘を鳴らしている。本研究で見出だされた抗真菌物質は新興感染症の脅威を打ち払う治療薬開発に貢献することが期待される。

研究成果

• [雑誌論文] Fungal NRPS-PKS Hybrid Enzymes Biosynthesize New γ-Lactam Compounds, Taslactams A-D, Analogous to Actinomycete Proteasome Inhibitors (2023)
  • 著者名/発表者名: Motoyama Takayuki、Nogawa Toshihiko、Shimizu Takeshi、Kawatani Makoto、Kashiwa Takeshi、Yun Choong-Soo、Hashizume Daisuke、Osada Hiroyuki
  • 雑誌名: ACS Chemical Biology 巻: 18 号: 2 ページ: 396-403
  • DOI: 10.1021/acschembio.2c00830
  • 査読あり
• [雑誌論文] Wakodecaline C, new tetrahydrofuran-fused decalin metabolite isolated from fungus Pyrenochaetopsis sp. RK10-F058 (2023)
  • 著者名/発表者名: Nogawa Toshihiko、Kato Naoki、Shimizu Takeshi、Okano Akiko、Futamura Yushi、Takahashi Shunji、Koshino Hiroyuki、Osada Hiroyuki
  • 雑誌名: The Journal of Antibiotics 巻: 76 号: 6 ページ: 346-350
  • DOI: 10.1038/s41429-023-00613-2
  • 査読あり
• [雑誌論文] Identification of a dihydroorotate dehydrogenase inhibitor that inhibits cancer cell growth by proteomic profiling (2023)
  • 著者名/発表者名: KAWATANI MAKOTO、AONO HARUMI、HIRANUMA SAYOKO、SHIMIZU TAKESHI、MUROI MAKOTO、NOGAWA TOSHIHIKO、OHISHI TOMOKAZU、OHBA SHUN-ICHI、KAWADA MANABU、YAMAZAKI KANAMI、DAN SHINGO、DOHMAE NAOSHI、OSADA HIROYUKI
  • 雑誌名: Oncology Research 巻: 31 号: 6 ページ: 833-844
  • DOI: 10.32604/or.2023.030241
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Identification of triazenyl indoles as inhibitors of fungal fatty acid biosynthesis with broad-spectrum activity (2023)
  • 著者名/発表者名: K. R. Iyer, S. C. Li, N. M. Revie, J. W. Lou, D. Duncan, S. Fallah, H. Sanchez, I. Skulska, M. M. U_aj, H. Safizadeh, B. Larsen, C. Wong, A. Aman, T. Kiyota, M. Yoshimura, H. Kimura, H. Hirano, M. Yoshida,... Y. Yashiroda, C. Boone, L. E. Cowen
  • 雑誌名: Cell Chem. Biol. 巻: 30 号: 7 ページ: 795-810
  • DOI: 10.1016/j.chembiol.2023.06.005
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Identification of antimycin A as a c-Myc degradation accelerator via high-throughput screening (2023)
  • 著者名/発表者名: Liu Ziyu、Ishikawa Kosuke、Sanada Emiko、Semba Kentaro、Li Jiang、Li Xiaomeng、Osada Hiroyuki、Watanabe Nobumoto
  • 雑誌名: Journal of Biological Chemistry 巻: 299 号: 9 ページ: 105083-105083
  • DOI: 10.1016/j.jbc.2023.105083
  • 査読あり
• [雑誌論文] Identification of microbial metabolites that accelerate the ubiquitin-dependent degradation of c-Myc (2023)
  • 著者名/発表者名: LIU ZIYU、OKANO AKIKO、SANADA EMIKO、FUTAMURA YUSHI、NOGAWA TOSHIHIKO、ISHIKAWA KOSUKE、SEMBA KENTARO、LI JIANG、LI XIAOMENG、OSADA HIROYUKI、WATANABE NOBUMOTO
  • 雑誌名: Oncology Research 巻: 31 号: 5 ページ: 655-666
  • DOI: 10.32604/or.2023.030248
  • 査読あり
• [雑誌論文] Isolation and characterization of β-transducin repeat-containing protein ligands screened using a high-throughput screening system (2023)
  • 著者名/発表者名: LIU XINTONG、SANADA EMIKO、LI JIANG、LI XIAOMENG、OSADA HIROYUKI、WATANABE NOBUMOTO
  • 雑誌名: Oncology Research 巻: 31 号: 5 ページ: 645-654
  • DOI: 10.32604/or.2023.030240
  • 査読あり
• [雑誌論文] Identification of a small molecule that enhances ferroptosis via inhibition of FSP1. (2022)
  • 著者名/発表者名: Yoshioka H, Kawamura T, Muroi M, Kondoh Y, Honda K, Kawatani M, Aono H, Waldmann H, Watanabe N, Osada H.
  • 雑誌名: ACS Chemical Biology 巻: 17 号: 2 ページ: 483-491
  • DOI: 10.1021/acschembio.2c00028
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Isolation of new lucilactaene derivatives from P450 monooxygenase and aldehyde dehydrogenase knockout Fusarium sp. RK97-94 strains and their biological activities (2022)
  • 著者名/発表者名: Abdelhakim IA, Motoyama Takayuki, Nogawa Toshihiko, Mahmud FB, Futamura Yushi, Takahashi Shunji, Osada Hiroyuki
  • 雑誌名: The Journal of Antibiotics 巻: ahead of print 号: 7 ページ: 361-374
  • DOI: 10.1038/s41429-022-00529-3
  • 査読あり
• [雑誌論文] Two-dimensional electrophoresis-cellular thermal shift assay (2DE-CETSA) for target identification of bioactive compounds. (2022)
  • 著者名/発表者名: Muroi M, Osada H
  • 雑誌名: Methods Enzymol 巻: 675 ページ: 425-437
  • DOI: 10.1016/bs.mie.2022.07.018
  • ISBN: 9780323992664
  • 査読あり
• [雑誌論文] Recent advances in the chemo-biological characterization of decalin natural products and unraveling of the workings of Diels-Alderases (2022)
  • 著者名/発表者名: Watanabe Kenji、Sato Michio、Osada Hiroyuki
  • 雑誌名: Fungal Biology and Biotechnology 巻: 9 号: 1 ページ: 1-20
  • DOI: 10.1186/s40694-022-00139-6
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Dihydrolucilactaene, a Potent Antimalarial Compound from Fusarium sp. RK97-94 (2021)
  • 著者名/発表者名: A. Abdelhakim Islam、Bin Mahmud Fauze、Motoyama Takayuki、Futamura Yushi、Takahashi Shunji、Osada Hiroyuki
  • 雑誌名: Journal of Natural Products 巻: 85 号: 1 ページ: 63-69
  • DOI: 10.1021/acs.jnatprod.1c00677
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] New abscisic acid derivatives revealed adequate regulation of stomatal, transcriptional, and developmental responses to conquer drought. (2021)
  • 著者名/発表者名: Yoshida K, Kondoh Y, Nakano T, Bolortuya B, Kawabata S, Iwahashi F, Nagano E, Osada H
  • 雑誌名: ACS Chemical Biology 巻: 16 号: 8 ページ: 1566-1575
  • DOI: 10.1021/acschembio.1c00451
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Screening of tenuazonic acid production-inducing compounds and identification of NPD938 as a regulator of fungal secondary metabolism (2021)
  • 著者名/発表者名: Motoyama Takayuki、Ishii Tomoaki、Kamakura Takashi、Osada Hiroyuki
  • 雑誌名: Bioscience, Biotechnology, and Biochemistry 巻: 85 号: 10 ページ: 2200-2208
  • DOI: 10.1093/bbb/zbab143
  • 査読あり
• [雑誌論文] Identification of Dihydroorotate Dehydrogenase Inhibitors─Indoluidins─That Inhibit Cancer Cell Growth (2021)
  • 著者名/発表者名: Kawatani Makoto、Aono Harumi、Shimizu Takeshi、Ohkura Shouta、Hiranuma Sayoko、Muroi Makoto、Ogawa Naoko、Ohishi Tomokazu、Ohba Shun-ichi、Kawada Manabu、Yamazaki Kanami、Dan Shingo、Osada Hiroyuki
  • 雑誌名: ACS Chemical Biology 巻: 16 号: 11 ページ: 2570-2580
  • DOI: 10.1021/acschembio.1c00625
  • 査読あり
• [雑誌論文] 2-Methylthio-N7-methyl-cis-zeatin, a new antimalarial natural product isolated from a Streptomyces culture (2021)
  • 著者名/発表者名: Lopez Julius Adam V、Nogawa Toshihiko、Yoshida Kazuko、Futamura Yushi、Osada Hiroyuki
  • 雑誌名: Bioscience, Biotechnology, and Biochemistry 巻: 86 号: 1 ページ: 31-36
  • DOI: 10.1093/bbb/zbab192
  • 査読あり
• [雑誌論文] Biosynthesis and biological function of secondary metabolites of the rice blast fungus Pyricularia oryzae (2021)
  • 著者名/発表者名: Motoyama Takayuki、Yun Choong-Soo、Osada Hiroyuki
  • 雑誌名: Journal of Industrial Microbiology and Biotechnology 巻: 48 号: 9-10
  • DOI: 10.1093/jimb/kuab058
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Proteomics-based target identification of natural products affecting cancer metabolism. (2021)
  • 著者名/発表者名: Muroi M, Osada H.
  • 雑誌名: J Antibiot 巻: 74 号: 10 ページ: 639-650
  • DOI: 10.1038/s41429-021-00437-y
  • 査読あり
• [学会発表] 日本の農芸化学における抗生物質研究からケミカルバイオロジーへの展開 (2024)
  • 著者名/発表者名: 長田 裕之
  • 学会等名: 日本農芸化学会 2024年度大会
  • 招待講演
• [学会発表] 抗カンジダ物質TPPBの構造活性相関とタンパク質－化合物間相互作用解析 (2024)
  • 著者名/発表者名: 青野 晴美、二村 友史、堀 康宏、室井 誠、平野 弘之、本田 香織、西浦 正芳、侯 召民、木野 邦器、長田 裕之
  • 学会等名: 日本農芸化学会 2024年度大会
• [学会発表] 低分子量G タンパク質RHO1 をターゲットとする新規真菌細胞壁合成阻害物質の発見 (2023)
  • 著者名/発表者名: 二村 友史、堀 康宏、長田 裕之
  • 学会等名: 第67回日本医真菌学会総会・学術集会
• [学会発表] OSMAC法による微生物代謝産物のスクリーニング (2023)
  • 著者名/発表者名: 長田 裕之
  • 学会等名: 理研‐早稲田シンポジウム2023 ～化学と微生物の接点～
  • 招待講演
• [学会発表] 麹菌の細胞形態を学習させたAIモデルによる抗真菌剤の探索 (2023)
  • 著者名/発表者名: 二村友史、卯野宏幸、木野邦器、長田裕之
  • 学会等名: 日本ケミカルバイオロジー学会第17回年会
• [学会発表] Combating drug-resistant malaria using fungal metabolites (2023)
  • 著者名/発表者名: Hiroyuki Osada
  • 学会等名: 5th KRIBB-RIKEN Chemical Biology Joint Symposium
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] A novel inhibitor of fungal cell wall synthesis that targets RHO1 small GTPase (2023)
  • 著者名/発表者名: Yushi Futamura, Harumi Aono, Rachael Uson-Lopez, Yasuhiro Hori, Makoto Muroi, Hiroyuki Hirano, Masayoshi Nishiura, Zhaomine Hou, Hiroyuki Osada
  • 学会等名: 5th KRIBB-RIKEN Chemical Biology Joint Symposium
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] AI-based screening system for antifungal substances by monitoring morphological changes of Aspergillus oryzae (2023)
  • 著者名/発表者名: Harumi Aono, Yushi Futamura, Hiroyuki Uno, Kuniki Kino, Hiroyuki Osada
  • 学会等名: 5th KRIBB-RIKEN Chemical Biology Joint Symposium
  • 国際学会
• [学会発表] Identification of new lucilactaene derivatives with potent antimalarial activity (2023)
  • 著者名/発表者名: Yushi Futamura, Amin Adel Abdelhakim, Takayuki Motoyama, Fauze Bin Mahmud, Harumi Aono, Nobumoto Watanabe, Shunji Takahashi, Kuniki Kino, Hiroyuki Osada
  • 学会等名: International Conference on Natural Product Discovery and Development in the Genomic Era
  • 国際学会
• [学会発表] カンジダの二形性を阻害するSF2768の作用機序解析 (2023)
  • 著者名/発表者名: 二村 友史、青野 晴美、山本 甲斐、清水 猛、ウソン-ロペス レイチェル、堀 康宏、木野 邦器、長田 裕之
  • 学会等名: 日本農芸化学会2023年度大会
• [学会発表] 抗カンジダ物質TPPBの作用機序解析 (2023)
  • 著者名/発表者名: 青野 晴美、二村 友史、堀 康宏、室井 誠、平野 弘之、西浦 正芳、侯 召民、木野 邦器、長田 裕之
  • 学会等名: 日本農芸化学会2023年度大会
• [学会発表] 麹菌の形態変化を指標とするAI駆動型抗真菌剤スクリーニング系の構築 (2023)
  • 著者名/発表者名: 卯野 宏幸、二村 友史、長田 裕之、木野 邦器
  • 学会等名: 日本農芸化学会2023年度大会
• [学会発表] Regulation of tenuazonic acid production in a plant pathogenic fungus, Pyricularia oryzae (2022)
  • 著者名/発表者名: Hiroyuki Osada
  • 学会等名: VIB-UGENT Center for plant systems biology
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Why and how a plant pathogenic fungus, Pyricularia oryzae, produces secondary metabolites (2022)
  • 著者名/発表者名: Hiroyuki Osada
  • 学会等名: Leiden University
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Mode of action study of a potent antimalarial compound, dihydrolucilactaene (2022)
  • 著者名/発表者名: Yushi Futamura, Fauze Bin Mahmud, Harumi Aono, Nobumoto Watanabe, Kuniki Kino, Hiroyuki Osada
  • 学会等名: International Union of Microbiological Societies 2022 (IUMS 2022)
  • 国際学会
• [学会発表] カンジダの細胞形態変化を指標とした抗真菌剤の探索 (2022)
  • 著者名/発表者名: 二村 友史、ウソン－ロペス レイチェル、青野 晴美、堀 康宏、室井 誠、平野 弘之、西浦 正芳、侯 召民、長田 裕之
  • 学会等名: 日本農芸化学会2022年度大会
• [学会発表] カンジダ細胞の表現型変化を指標とした抗真菌剤の探索 (2021)
  • 著者名/発表者名: 二村友史、ウソン－ ロペスレイチェル A. 、青野晴美、堀康宏、渡邉慶子、室井誠、平野弘之、西浦正芳、侯召民、長田裕之
  • 学会等名: 日本ケミカルバイオロジー学会 第15回年会
• [学会発表] Induction of biosynthesis of secondary metabolites in the rice blast fungus Pyricularia oryzae (2021)
  • 著者名/発表者名: Hiroyuki Osada
  • 学会等名: Pacifichem 2021
  • 国際学会