| 研究課題/領域番号 |
21H04770
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| 研究種目 |
基盤研究(A)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
中区分43:分子レベルから細胞レベルの生物学およびその関連分野
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| 研究機関 | 大阪大学 |
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研究代表者 |
長田 重一 大阪大学, 免疫学フロンティア研究センター, 特任教授(常勤) (70114428)
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| 研究分担者 |
瀬川 勝盛 東京医科歯科大学, 難治疾患研究所, 教授 (20542971)
櫻木 崇晴 大阪大学, 免疫学フロンティア研究センター, 特任助教(常勤) (10867906)
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| 研究期間 (年度) |
2021-04-05 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
42,250千円 (直接経費: 32,500千円、間接経費: 9,750千円)
2023年度: 12,220千円 (直接経費: 9,400千円、間接経費: 2,820千円)
2022年度: 14,690千円 (直接経費: 11,300千円、間接経費: 3,390千円)
2021年度: 15,340千円 (直接経費: 11,800千円、間接経費: 3,540千円)
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| キーワード | フリッパーゼ / スクランブラーゼ / リン脂質 / 三次構造 / 基質特異性 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
フォスファチジルコリン (PtdCho) は細胞膜の外層に存在する。一方、フォスファチジルセリン(PtdSer) はフリッパーゼの作用により、内層に局在する。リン脂質の非対称的な局在は様々な生物現象でスクランブラーゼの作用により崩壊する。私達は 細胞膜に存在する2個のP4-ATPases (ATP11A とATP11C) をフリッパーゼとして、TMEM16FおよびXKR8 をCa2+あるいはカスパーゼによって活性化されるスクランブラーゼとして同定した。本研究では、私達が最近決定したXKR8やATP11Cの３次構造をもとにスクランブラーゼやフリッパーゼの作用機構を解明する。
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| 研究成果の概要 |
本研究ではフリッパーゼ (ATP11AとATP11C)、スクランブラーゼ(TMEM16FとXKR8)の生理作用や作用機構を解明することを目的とし、以下の成果を得た。(1) ATP11A遺伝子欠損マウスの胎盤では合胞体が未発達、マウスは胚発生途上で死滅した。(2)神経疾患の患者に見出されたATP11Aの変異が基質特異性を変化させることを見出した。(3) XKR8の構造を決定、リン脂質が分子内部の親水性のアミノ酸を踏み台として通過する可能性を指摘した。(4) 炎症組織で高濃度のATPによるPtdSerの暴露過程に、XKR8のparalogであるXKが関与していることを見出した。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
研究代表者はリン脂質の非対称性を維持するための酵素、それを崩壊するための分子を同定してきた。本研究ではXKR8スクランブラーゼの3次構造を明らかにし、この分子が親水性の頭部を持つリン脂質に通り道を提供していることを示した。また、フリッパーゼの点変異がリン脂質の基質特異性を変化させ、ヒトに重篤な神経疾患をもたらすこと、その遺伝子欠損は胎盤合胞体の発達不全をもたらすことを示した。これらの成果は難治性神経疾患、不妊症など理解する上でも有用であろう。
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