| 研究課題/領域番号 |
21H04777
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| 研究種目 |
基盤研究(A)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
中区分44:細胞レベルから個体レベルの生物学およびその関連分野
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| 研究機関 | 大阪大学 (2021, 2023-2024)
九州大学 (2022) |
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研究代表者 |
池田 史代 大阪大学, 大学院生命機能研究科, 教授 (50837151)
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| 研究期間 (年度) |
2021-04-05 – 2026-03-31
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| 研究課題ステータス |
交付 (2024年度)
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| 配分額 *注記 |
41,730千円 (直接経費: 32,100千円、間接経費: 9,630千円)
2024年度: 7,930千円 (直接経費: 6,100千円、間接経費: 1,830千円)
2023年度: 7,670千円 (直接経費: 5,900千円、間接経費: 1,770千円)
2022年度: 7,670千円 (直接経費: 5,900千円、間接経費: 1,770千円)
2021年度: 9,490千円 (直接経費: 7,300千円、間接経費: 2,190千円)
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| キーワード | ユビキチン / LUBAC / 新規結合型ユビキチン鎖 / HOIL-1L / 炎症制御 / ユビキチンリガーゼ / 複合型ユビキチンコード |
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| 研究開始時の研究の概要 |
炎症反応の制御メカニズムの解明は、サイトカインストーム等に起因する致死を防御する上でも重要な知見となる。本研究では、炎症性細胞内シグナル制御にカギとなるユビキチンリガーゼ複合体LUBACの構成因子、HOIL-1L分子が誘導する「新規の複合型ユビキチンコード」に着眼する。最近、申請者らはHOIL-1L分子の予測されたユビキチンリガーゼ部位（RBR）が、「新規の複合型ユビキチンコード」を誘導することを見出しているが、この新規ユビキチンコードの生体内での役割は不明である。本研究では、HOIL-1L誘導性新規ユビキチンコードの炎症を含む生体内機能を解明することを目的とする。
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| 研究実績の概要 |
本研究では、炎症性細胞内シグナル制御にカギとなるユビキチンリガーゼ複合体LUBACの構成因子、HOIL-1L分子が誘導する「新規の複合型ユビキチンコード」に着眼している。申請者らはHOIL-1L分子の予測されたユビキチンリガーゼ部位（RBR）が、「新規の複合型ユビキチンコード」を誘導することを見出したが、この新規ユビキチンコード（直鎖型とオキシエステル化型の複合型）が、in vivoでどのような役割を果たしているかは全く不明であるため、ここではHOIL-1L誘導性新規ユビキチンコードの炎症を含む生体内機能を解明することを目的としている。本年度までに、生化学的手法を用いたHOIL-1L誘導性のユビキチン修飾の特徴の解析および、HOIL-1Lリガーゼ不活型変異体を発現する細胞を用いたリガーゼ依存性の細胞内シグナル制御についての解析を進めた。さらに、申請者らがゲノム編集法を用いて作成したHOIL-1L不活型点変異マウスの病理解析も概ね順調に進んでいる。これらの成果の一部は国内外の学会において発表、概念については総説にて発表している。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
当初の計画通り、本年度までにリコンビナントタンパク質を用いた生化学的解析、標的リガーゼの不活型変異体を発現した細胞を用いた細胞内シグナルの解析、ゲノム編集法を用いて作成した変異体マウスの病理解析がそれぞれ概ね順調に進んでいるため。
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| 今後の研究の推進方策 |
最近、本研究で着眼しているリガーゼによる新規基質のユビキチン化や新規シグナルの制御についての発表があり、これらについて追加で解析することが必要ではあるが、今後の研究推進方策としては、当初の計画通り、生化学的解析、プロテオーム解析、およびマウス個体における炎症反応の解析を進めていく。
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