研究課題/領域番号 |
21H04786
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研究種目 |
基盤研究(A)
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配分区分 | 補助金 |
応募区分 | 一般 |
審査区分 |
中区分46:神経科学およびその関連分野
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研究機関 | 山梨大学 |
研究代表者 |
小泉 修一 山梨大学, 大学院総合研究部, 教授 (10280752)
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研究分担者 |
繁冨 英治 山梨大学, 大学院総合研究部, 准教授 (00631061)
大野 伸彦 自治医科大学, 医学部, 教授 (10432155)
篠崎 陽一 公益財団法人東京都医学総合研究所, 疾患制御研究分野, 副参事研究員 (10443772)
柏木 賢治 山梨大学, 大学院総合研究部, 教授 (30194723)
原田 高幸 公益財団法人東京都医学総合研究所, 疾患制御研究分野, 参事研究員 (90345306)
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研究期間 (年度) |
2021-04-05 – 2024-03-31
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研究課題ステータス |
完了 (2023年度)
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配分額 *注記 |
42,380千円 (直接経費: 32,600千円、間接経費: 9,780千円)
2023年度: 12,220千円 (直接経費: 9,400千円、間接経費: 2,820千円)
2022年度: 13,000千円 (直接経費: 10,000千円、間接経費: 3,000千円)
2021年度: 17,160千円 (直接経費: 13,200千円、間接経費: 3,960千円)
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キーワード | アストロサイト / 緑内障 / ABCA1 / ミクログリア / グリア細胞 / 眼圧 / 網膜アストロサイト / 眼疾患 / 正常眼圧緑内障 / 正常眼圧 / ミューラー細胞 |
研究開始時の研究の概要 |
緑内障は、眼圧(IOP)亢進により網膜神経節細胞(RGC)が傷害される疾患と考えられてきたが、本邦の緑内障患者の多くはIOPが正常であることが判明し、現在真の病因解明が急務となっている。最近、緑内障コホート研究により病因候補分子としてABCA1が報告された。予備研究では(1)ABCA1全身欠損マウスはIOPが正常にもかかわらず緑内障様症状を認め、(2)ABCA1の発現は網膜アストログリア特異的であった。そこでアストログリア特異的ABCA1欠損マウスのIOP、RGC傷害、眼微細構造、視覚機能、scRNAseq解析等により、アストログリア病としての緑内障の全容を解明する。
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研究実績の概要 |
緑内障は眼圧の亢進により網膜神経節細胞(RGC)が障害されることにより引き起こされると考えられていた。しかし、アジア、特に日本では殆どの緑内障患者の眼圧が正常である「正常眼圧緑内障」であることが明らかとなり、真の分子病態の解明及び治療法開発が急務となっている。3つの独立した緑内障コホート研究(GWAS)により、共通の危険因子としてABCA1が見いだされた。そこでABCA1に焦点を当てて、緑内障の分子病態の解明を行った。ABCA1の網膜での発現を調べると、殆どが網膜グリア細胞『アストロサイト』に局在していることが明らかとなった。そこでアストロサイト特異的ABCA1欠損マウス(ABCA1cKO)を作成した。(1)ABCA1cKOマウスの眼圧は正常であった。(2)ABCA1cKOマウスはRGC脱落、網膜厚の低下、及び視野欠損の、緑内障様の症状を呈した。従ってABCA1cKKOは、正常眼圧緑内障様のモデルとして使用できることが明らかとなった。1細胞RNAシークエンスによる解析により、(3)ABCA1cKOマウスの網膜では、免疫系細胞の浸潤及び炎症反応が亢進していた。(4)ABCA1cKOマウスでは、障害を受けやすいクラスターが存在し、このクラスターではGrin3aが大きく発現低下してた。特に(4)について解析を行った。Grin3aは、グルタミン酸受容体サブタイプのNMDA受容体のサブユニットNR3Aをコードする遺伝子であり、この低下によりCa2+細胞内流入が亢進していた。従って、アストロサイトでABCA1が欠損することで、特定のRGAクラスターでNMDA受容体を介するCa2+流入が亢進し、興奮性神経細胞死により眼圧に関係なく緑内障が発症する可能性が示唆された。
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現在までの達成度 (段落) |
令和5年度が最終年度であるため、記入しない。
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今後の研究の推進方策 |
令和5年度が最終年度であるため、記入しない。
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