研究課題
基盤研究(A)
Gタンパク質共役型受容体(GPCR)は既存薬の約3割の作用標的となる重要な膜タンパク質である。このうち、G12とG13へとシグナル伝達を行うGPCRは解析が進んでおらずこれを標的とした薬は開発されていない。本研究では、G12やG13を自在にシグナルを誘導可能な人工GPCRを開発し、これを疾患モデルにマウスに発現させることで、G12シグナルやG13シグナルが疾患治療効果を有するかを明らかにする。
本研究では、従来未開拓であったG12/13シグナル経路の機能解明と選択的操作ツールの開発に成功した。G12およびG13を活性化可能な人工受容体(DREADD)を構築し、これらのシグナル経路を制御するシステムを確立した。構造解析により、モデル受容体についてG12とG13の共役選択性の構造基盤を解明した。肪細胞特異的G12活性化マウスを用いて白色脂肪のベージュ化促進と肥満抑制効果を実証した。さらに肝臓でのG12活性化が脂肪酸酸化を促進し代謝改善をもたらすことを明らかにした。これらの成果は、G12/13経路を標的とした新規創薬戦略の基盤を提供する。
本研究は従来未開拓であったG12/13シグナル経路の生理機能を解明する手法論を構築し、創薬研究の新領域を開拓した。受容体の改変を構造解析や計算科学と組み合わせることで、G12とG13のシグナル選択性を示す受容体の構造基盤の一端が明らかとなった。G12シグナルによる脂肪細胞ベージュ化と代謝改善効果の発見から、肥満・糖尿病に対する革新的治療戦略の可能性が示された。
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