ピロリ菌CagAによるBRCA1不活化が担うHit-and-Run型胃発がん機構

• 研究課題/領域番号: 21H04804
• 研究種目: 基盤研究(A)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 中区分50:腫瘍学およびその関連分野
• 研究機関: 公益財団法人微生物化学研究会 (2022-2023); 東京大学 (2021)
• 研究代表者: 畠山 昌則 公益財団法人微生物化学研究会, 微生物化学研究所, 部長 (40189551)
• 研究期間 (年度): 2021-04-05 – 2024-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2023年度)
• 配分額: 42,120千円 (直接経費: 32,400千円、間接経費: 9,720千円); 2023年度: 13,130千円 (直接経費: 10,100千円、間接経費: 3,030千円); 2022年度: 13,130千円 (直接経費: 10,100千円、間接経費: 3,030千円); 2021年度: 15,860千円 (直接経費: 12,200千円、間接経費: 3,660千円)
• キーワード: 胃がん / ピロリ菌 CagA / BRCAness / ヘリコバクター・ピロリ / CagA / ピロリ菌CagA / PAR1ファミリーキナーゼ / ヘリコバクター・ピロリ菌 / ゲノム不安定性 / ゲノム変異シグネチャー

研究開始時の研究の概要

胃がんは細菌が発がんの直接原因となることが証明された唯一のヒトがんであり、その発症には胃上皮細胞内に注入されたヘリコバクター・ピロリ菌がんタンパク質CagAによる宿主細胞内シグナルの撹乱が重要な役割を担う。さらに我々は最近、宿主細胞内に侵入したCagAが遺伝性乳がん/卵巣がん抑制遺伝子産物として知られるBRCA1の機能を間欠的に抑制しBRCAnessと呼ばれる特殊なゲノム不安定性を惹起することを見出した。そこで本研究では、CagAによるBRCAnessが引き起こす宿主遺伝子変異のレパートリー解明を通し、胃発がん過程をピロリ菌感染から発症までの時間軸に沿ったゲノム変異蓄積を通して明らかにする。

研究実績の概要

昨年度の研究において、BRCA1、BRCA2に代表される相同組換え関連遺伝子の病的バリアント保持者にcagA陽性ピロリ菌感染が加わることで、胃がんの発症リスクが著しく増大することを明らかにした。そこで、宿主の内的要因としての BRCA病的バリアントと外的要因であるピロリ菌CagAの共存が胃がん発症を相乗的に増強する機構を明らかにすべく、両側アレルに正常BRCA1遺伝子を保有するヒト胃上皮由来AGS細胞株 (BRCA1 diploid細胞株) を用い、CRISPR-Cas9システムを利用して片側のBRCA1遺伝子を欠損する変異細胞（BRCA1 haploid細胞）株を樹立した。得られたBRCA1 haploid細胞株では細胞内のBRCA1タンパク質発現量が、親株に比較して50%にまで減少していた。さらにこれらBRCA1 haploid細胞株では親株に比べて細胞増殖能が有意に低下しているとともにG1細胞周期に停止している細胞数が増大していることが明らかとなった。これまでBRCA1遺伝子のhaploid細胞は親株と同様のBRCA1機能を保持していると考えられてきたが、本研究の結果から、胃上皮細胞ではBRCA1の片側欠損により、すでにBRCA1タンパク質の機能不全(haplo不全)が惹起されており、過度のDNA損傷ならびにその修復が繰り返される結果、細胞増殖の抑制が生じていると推察された。既にBRCA1の機能低下状態にあるBRCA1 haploid胃上皮細胞では、BRCA1 diploid胃上皮細胞に比べより少量のピロリ菌CagA注入でBRCAnessが誘導されることとなり、より多くの胃上皮細胞において胃がん発症の基盤となるゲノム不安定性がより長く引き起こされる結果、BRCA病的バリアントとピロリ菌CagAによる劇的ともいえる胃がん発症の促進がもたらされると考えられた。

現在までの達成度 (段落)

令和5年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

令和5年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Impaired glycosylation of gastric mucins drives gastric tumorigenesis and serves as a novel therapeutic target. (2024)
  • 著者名/発表者名: Arai Junya、Hayakawa Yoku、Tateno Hiroaki、Murakami Keita、Hayashi Takeru、Hata Masahiro、Matsushita Yuki、Kinoshita Hiroto、Abe Sohei、Kurokawa Ken、Oya Yukiko、Tsuboi Mayo、Ihara Sozaburo、Niikura Ryota、et al.
  • 雑誌名: Gastroenterology 巻: . 号: 3 ページ: 505-521.e19
  • DOI: 10.1053/j.gastro.2024.03.037
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Impact of the Helicobacter pylori Oncoprotein CagA in Gastric Carcinogenesis (2023)
  • 著者名/発表者名: Hatakeyama Masanori
  • 雑誌名: Current Topics in Microbiology and Immunology 巻: 444 ページ: 239-257
  • DOI: 10.1007/978-3-031-47331-9_9
  • ISBN: 9783031473302, 9783031473319
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Exploring Allosteric Inhibitors of Protein Tyrosine Phosphatases Through High-Throughput Screening (2023)
  • 著者名/発表者名: Hayashi Takeru、Hatakeyama Masanori
  • 雑誌名: Methods in Molecular Biology 巻: 2691 ページ: 235-245
  • DOI: 10.1007/978-1-0716-3331-1_18
  • ISBN: 9781071633304, 9781071633311
  • 査読あり
• [雑誌論文] Coevolution of the ileum with Brk/Ptk6 family kinases confers robustness to ileal homeostasis (2023)
  • 著者名/発表者名: Ippei Kikuchi, Yusuke Iwashita, Atsushi Takahshi-Kanemitsu, Michinori Koebis, Atsu Aiba, Masanori Hatakeyama
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: 676 ページ: 190-197
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2023.07.051
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] The Helicobacter pylori CagA oncoprotein disrupts Wnt/PCP signaling and promotes hyperproliferation of pyloric gland base cells (2023)
  • 著者名/発表者名: Takahashi-Kanemitsu Atsushi、Lu Mengxue、Knight Christopher Takaya、Yamamoto Takayoshi、Hayashi Takuo、Mii Yusuke、Ooki Takuya、Kikuchi Ippei、Kikuchi Akira、Barker Nick、Susaki Etsuo A.、Taira Masanori、Hatakeyama Masanori
  • 雑誌名: Science Signaling 巻: 16 号: 794
  • DOI: 10.1126/scisignal.abp9020
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Diet-mediated constitutive induction of novel IL4+ ILC2 cells maintains intestinal homeostasis in mice (2023)
  • 著者名/発表者名: Cui Wanlin, Nagano Yuji, Hatakeyama Masanori, Honda Kenya , et al.
  • 雑誌名: Journal of Experimental Medicine 巻: － 号: 8
  • DOI: 10.1084/jem.20221773
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Non-H. pylori intragastric microbiome modulates procarcinogenic responses and predicts gastric cancer risk (2023)
  • 著者名/発表者名: Niikura Ryota, Hayakawa Yoku, Hatakeyama Masanori, Fujihiro Mitsutoshi, et al.
  • 雑誌名: Gastro Hep Advances 巻: － 号: 5 ページ: 684-700
  • DOI: 10.1016/j.gastha.2023.03.010
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Helicobacter pylori, homologous-recombination genes, and gastric cancer (2023)
  • 著者名/発表者名: Usui Yoshiaki, Taniyama Yukari, Hatakeyama Masanori, Matsuo Keitaro, Momozawa Yukihide, etal.
  • 雑誌名: The New England Journal of Medicine 巻: 388 号: 13 ページ: 1181-1190
  • DOI: 10.1056/nejmoa2211807
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Kinase Activity of PAR1b, Which Mediates Nuclear Translocation of the BRCA1 Tumor Suppressor, Is Potentiated by Nucleic Acid-Mediated PAR1b Multimerization (2022)
  • 著者名/発表者名: Hiroko Nishikawa, Priscillia Christiany, Takeru Hayashi, Hisashi Iizasa, Hironori Yoshiyama, Masanori Hatakeyama
  • 雑誌名: International Journal of Molecular Sciences 巻: 23 号: 12 ページ: 6634-6634
  • DOI: 10.3390/ijms23126634
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Transgenically expressed Helicobacter pylori CagA in vascular endothelial cells accelerates arteriosclerosis in mice. (2022)
  • 著者名/発表者名: Tahmina K, Hikawa N, Takahashi-Kanemitsu A, Knight CT, Sato K, Itoh F, Hatakeyama M.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun. 巻: 618 ページ: 79-85
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2022.06.010
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Helicobacter pylori‐induced DNA double‐stranded break in the development of gastric cancer (2022)
  • 著者名/発表者名: Murata‐Kamiya Naoko、Hatakeyama Masanori
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 113 号: 6 ページ: 1909-1918
  • DOI: 10.1111/cas.15357
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] ピロリ菌 CagAがんタンパク質による BRCAness誘導と Hit-and-Run型胃発がん (2022)
  • 著者名/発表者名: 畠山 昌則
  • 雑誌名: 日本臨床（（増刊号「臨床胃癌学ー基礎・臨床の最新動向」） 巻: 80 ページ: 62-68
• [雑誌論文] ピロリ菌 CagAによるBRCA1抑制と Hit-and-Run型胃発がん機構 (2022)
  • 著者名/発表者名: 畠山 昌則
  • 雑誌名: 感染・炎症・免疫 巻: 52 ページ: 42-45
• [雑誌論文] The H. pylori CagA Oncoprotein Induces DNA Double Strand Breaks through Fanconi Anemia Pathway Downregulation and Replication Fork Collapse (2022)
  • 著者名/発表者名: Kolinjivadi Arun Mouli、Sankar Haresh、Choudhary Ramveer、Tay Lavina Sierra、Tan Tuan Zea、Murata-Kamiya Naoko、Voon Dominic Chih-Cheng、Kappei Dennis、Hatakeyama Masanori、Krishnan Vaidehi、Ito Yoshiaki
  • 雑誌名: International Journal of Molecular Sciences 巻: 23 号: 3 ページ: 1661-1661
  • DOI: 10.3390/ijms23031661
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Mouse gastric epithelial cells resist CagA delivery by the Helicobacter pylori Type IV secretion system (2022)
  • 著者名/発表者名: Shrestha R, Murata-Kamiya N, Imai S, Yamamoto M, Tsukamoto T, Nomura S, Hatakeyama M
  • 雑誌名: International Journal of Molecular Science 巻: 23 号: 5 ページ: 2492-2492
  • DOI: 10.3390/ijms23052492
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Helicobacter pylori CagA elicits BRCAness to induce genome instability that may underlie bacterial gastric carcinogenesis (2021)
  • 著者名/発表者名: S Imai, T Ooki, N Murata-Kamiya, D Komura, K Tahmina, W Wu, Atsushi Takahashi-Kanemitsu, C T Knight, A Kunita, N Suzuki, A Del Valle, M Tsuboi, M Hata, Y Hayakawa, N Ohnishi, K Ueda, M Fukayama, T Ushiku, S Ishikawa, M Hatakeyama
  • 雑誌名: Cell Host & Microbe 巻: 29 号: 6 ページ: 1-18
  • DOI: 10.1016/j.chom.2021.04.006
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] ヘリコバクターピロリのがんタンパク質CagAによる平面内細胞極性シグナルの脱制御を介した胃発がん促進機序 (2024)
  • 著者名/発表者名: 金光 昌史、畠山 昌則、洲﨑 悦生
  • 学会等名: 先端モデル動物支援プラットフォームAdAMS成果発表会
• [学会発表] The Helicobacter pylori CagA oncoprotein induces BRCAness-associated genome instability (2024)
  • 著者名/発表者名: Hatakeyama Masanori
  • 学会等名: The 5th Japan-Taiwan Bilateral Conference on Protein Phosphatase
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] ヘリコバクター・ピロリCagA, BRCAness, and genome instability (2023)
  • 著者名/発表者名: 畠山 昌則
  • 学会等名: 第29回日本ヘリコバクター学会学術総会
  • 招待講演
• [学会発表] Helicobacter pylori CagA perturbs non-canonical Wnt/planar cell polarity (Wnt/PCP) signaling, which mediates lineage specification of epithelial stem cells (2023)
  • 著者名/発表者名: Hatakeyama Masanori, Takahashi-Kanemitsu Atsushi, Mengxue Lu
  • 学会等名: The 36th European Helicobacter and Microbiota Study Group (EHMSG) Annual Meeting
  • 国際学会
• [学会発表] ピロリ菌がんタンパク質CagAによる BRCAness誘導と胃発がん (2023)
  • 著者名/発表者名: 畠山 昌則
  • 学会等名: 愛媛大学先端医療創生センター (TRC) 学術講演会 2023
  • 招待講演
• [学会発表] Inhibition of the BRCA1 tumor suppressorby the Helicobacter pylori oncoprotein CagA (2023)
  • 著者名/発表者名: Hatakeyama Masanori
  • 学会等名: Kanazawa University, Cancer Research Institute seminar
  • 招待講演
• [学会発表] 膵癌細胞で高発現するがん代謝遺伝子による腫瘍微小環境適応機構の解明 (2023)
  • 著者名/発表者名: 小野寺 威文、坂本 修一、川田 学、百瀬 功、畠山 昌則
  • 学会等名: 第82回日本癌学会学術総会
• [学会発表] MT-MMPの活性化を介して人小細胞はいがん細胞株 DM5273の浸潤及び転移形成を促進するクローディン (2023)
  • 著者名/発表者名: 坂本 修一、滝野 隆久、川田 学、畠山 昌則
  • 学会等名: 第82回日本癌学会学術総会
• [学会発表] 冬虫夏草類培養液を用いた抗がん剤 in vivo スクリーニング系の構築 (2023)
  • 著者名/発表者名: 大石 智一、安達 勇光、大庭 俊一、井上 裕幸、原川 晃子、橋本 奈々、吉田 潤二郎、立田 大輔、澤 竜一、川田 学、畠山 昌則
  • 学会等名: 第82回日本癌学会学術総会
• [学会発表] 胃がん発症におけるピロリ菌 CagA依存的 BRCAness誘導の役割 (2023)
  • 著者名/発表者名: 畠山 昌則
  • 学会等名: 令和5年度「感染がん」全国共同研究拠点シンポジウム
  • 招待講演
• [学会発表] The role of BRCA1 tumor suppressor in Helicobacter pylori-mediated gastric carcinogenesis (2023)
  • 著者名/発表者名: Hatakeyama Masanori
  • 学会等名: The 51st International Symposium of the Princes Takamatsu Cancer Research Foundation
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] H. pylori CagA, BRCAness, and Gastric Cancer (2023)
  • 著者名/発表者名: Hatakeyama Masanori
  • 学会等名: Helicobacter pylori Genomis, Signaling and Carcinogenesis (HGSC) Conference 2023
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] ピロリ菌CagAによるBRCA1の機能抑制とBRCAnessの誘導 (2023)
  • 著者名/発表者名: 畠山 昌則
  • 学会等名: 第14回がんゲノム・エピゲノム数理統計解析研究会
  • 招待講演
• [学会発表] ヘリコバクターピロリのがんタンパク質CagAはWnt/PCPシグナルの撹乱を介して胃上皮細胞の過増殖を促進する (2023)
  • 著者名/発表者名: 金光 昌史、盧 夢雪、畠山 昌則
  • 学会等名: 第46回 日本分子生物学会年会
• [学会発表] BRCAness-associated genome instability induced by the Helicobacter pylori CagA oncoprotein (2023)
  • 著者名/発表者名: 畠山 昌則
  • 学会等名: International Conference on Emerging Infectious Diseases in the Pacific Rim
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] ピロリ菌による BRCAnessの誘導と胃発がん (2023)
  • 著者名/発表者名: 畠山 昌則
  • 学会等名: 藤田医科大学がん医療研究センター・第12回がん医療研究セミナー
  • 招待講演
• [学会発表] Induction of transient BRCAness by the Helicobacter pylori CagA oncoprotein (2022)
  • 著者名/発表者名: 畠山 昌則
  • 学会等名: EMBO Symposium Microbial Infections and human cancer
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Induction of BRCAness and genomic instability by Helicobacter pylori CagA (2022)
  • 著者名/発表者名: 畠山 昌則
  • 学会等名: American Association for cancer Research Annual Meeting (AACR2022)
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Induction of BRCAness by the Helicobacter pylori CagA oncoprotein (2022)
  • 著者名/発表者名: 畠山 昌則
  • 学会等名: Franco-Japanese immuno-oncology webinar series
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Induction of Genome Instability by the Helicobacter pylori CagA Oncoprotein (2022)
  • 著者名/発表者名: 畠山 昌則
  • 学会等名: 13th Annual Scientific Meeting of Singapore Gastric Cancer Consortium
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Carcinogenesis of CagA+ Helicobacter pylori in Gastric Cancer (2022)
  • 著者名/発表者名: 畠山 昌則
  • 学会等名: The Korea Gastric Cancer Week 2022 (KINGCA 2022)
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] H. pylori infection, BRCAness, and gastric cancer (2022)
  • 著者名/発表者名: 畠山 昌則
  • 学会等名: The 12th AACR-JCA Joint Conference on Breakthroughs in Cancer Research
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Mouse gastric epithelial cells resist CagA delivery by cagA-positive Helicobacter pylori (2022)
  • 著者名/発表者名: 紙谷 尚子、畠山 昌則
  • 学会等名: 第81回日本癌学会学術総会
• [学会発表] Screening and validation of a novel small chemical compound that inhibits pro-oncogenic signaling triggered by the Helicobacter pylori CagA oncoprotein (2022)
  • 著者名/発表者名: 林 剛瑠、千田 美紀、千田 俊哉、高谷 大輔、本間 輝樹、池田 亘、谷野 圭持、畠山 昌則
  • 学会等名: 12th AACR-JCA Joint Conference, Breakthroughs in Cancer Research
  • 国際学会
• [学会発表] Ptk6 family kinases play a specific role in the maintenance of ileal mucosal homeostasis in the alimentary tract (2022)
  • 著者名/発表者名: 菊地 逸平、畠山 昌則
  • 学会等名: 12th AACR-JCA Joint Conference, Breakthroughs in Cancer Research
  • 国際学会
• [学会発表] The Helicobacter pylori CagA oncoprotein inhibits DNA damage-induced apoptosis through Hippo signal activation (2022)
  • 著者名/発表者名: 紙谷 尚子、大木 拓哉、畠山 昌則
  • 学会等名: 12th AACR-JCA Joint Conference, Breakthroughs in Cancer Research
  • 国際学会
• [学会発表] ピロリ菌による胃発がん分子機構 (2021)
  • 著者名/発表者名: 畠山 昌則
  • 学会等名: 第４５回鉄バイオサイエンス集会
  • 国際学会
• [学会発表] Helicobacter pylori CagA oncoprotein interacts with SHIP2 to ptomote its delivery into gastric epithelial cells (2021)
  • 著者名/発表者名: 畠山 昌則
  • 学会等名: The 14th International Conference on Protein Phosphatase
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 魅力ある英文論文を書くために (2021)
  • 著者名/発表者名: 畠山 昌則
  • 学会等名: 第80回日本癌学会学術総会
  • 招待講演
• [学会発表] ピロリ菌による Hit-and-Run型胃発がん機構 (2021)
  • 著者名/発表者名: 畠山 昌則
  • 学会等名: 微生物化学研究所セミナーシリーズ
  • 招待講演
• [学会発表] ピロリ菌により胃がん発症機構 (2021)
  • 著者名/発表者名: 畠山 昌則
  • 学会等名: 第10回日本プロテインホスファターゼ研究会学術集会
  • 招待講演
• [図書] Research and Clinical Applications of Targeting Gastric Neoplasms (2021)
  • 著者名/発表者名: Hatakeyama Masanori
  • 総ページ数: 370
  • 出版者: Elsevier
  • ISBN: 9780323855631
• [備考] 微生物化学研究所
  • URL: https://www.bikaken.or.jp/laboratories/virology/summary.html
• [備考] 北海道大学遺伝子病制御研究所・感染癌研究センター
  • URL: https://www.igm.hokudai.ac.jp/lab/index.html
• [備考] 微生物化学研究所 第3生物活性研究部
  • URL: https://www.bikaken.or.jp/laboratories/virology/summary.html
• [備考]
  • URL: http://www.microbiol.m.u-tokyo.ac.jp/