| 研究課題/領域番号 |
21H04805
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| 研究種目 |
基盤研究(A)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
中区分50:腫瘍学およびその関連分野
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| 研究機関 | 東京大学 |
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研究代表者 |
黒川 峰夫 東京大学, 医学部附属病院, 教授 (80312320)
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| 研究期間 (年度) |
2021-04-05 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
42,380千円 (直接経費: 32,600千円、間接経費: 9,780千円)
2023年度: 12,480千円 (直接経費: 9,600千円、間接経費: 2,880千円)
2022年度: 12,480千円 (直接経費: 9,600千円、間接経費: 2,880千円)
2021年度: 17,420千円 (直接経費: 13,400千円、間接経費: 4,020千円)
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| キーワード | 難治性白血病 / EVI1 / 腫瘍免疫 / マウスモデル / CCND1 / 急性骨髄性白血病 / 骨髄異形成症候群 / 白血病 / HMGA1 / 疾患モデルマウス / 治療抵抗性白血病 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
難治性白血病の治療開発では、遺伝子異常の同定に加え、エピジェネティクス、代謝、骨髄造血環境など、難治性病態を形成する異常の相互作用を適切なモデルを用いて明らかにし、治療標的化する必要がある。本研究は(1)最も難治性の白血病サブタイプであるEVI1高発現白血病の発症・難治化機構の解明と新規治療法の開発、(2) 骨髄異形成症候群から続発する白血病の難治性機序の解明、(3) エピジェネティクス異常を有する白血病特異的な治療標的の同定、 (4) 再発難治症例検体の単一細胞解析に基づく難治性機序の解明、を中心に、疾難治性白血病の病態解明と治療標的の探索を行い、難治性白血病の新規治療開発の基盤を確立する。
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| 研究成果の概要 |
本研究では難治性白血病であるEVI1高発現白血病モデルマウスにおけるCCND1およびIFN-γ経路の意義について詳細な解析を行った。EVI1高発現モデルマウスを活用した実験から、CCND1-IFN-γ-STAT1軸がT細胞の疲弊を介してEVI高発現白血病の難治性病態に寄与していることが明らかとなった。EVI1高発現白血病細胞においてはCCND1によって発現が促進されるケモカインがこの形質に関与していると考えられ、治療標的となりうるケモカインCCL2の同定にまで至った。本研究を通してEVI1高発現白血病に対する革新的な治療戦略の提唱をするための基礎的知見を得た。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
我々は CCND1-IFN-γ-STAT1軸の異常 が腫瘍免疫の異常を誘導しており、これがEVI1高発現白血病の治療標的となりうることを見出した。今後はIFN-γ、IFN-γ受容体、STAT1などの欠失マウスを用いて、EVI1高発現白血病をはじめとする難治性白血病における同様の腫瘍免疫の異常が広く急性骨髄性白血病の治療標的となるか検証を行う。本治療戦略が有効な白血病サブタイプの同定を行い、急性骨髄性白血病の新たな治療法の確立を目指す。本研究成果は将来的に、予後不良の難治生白血病患者に対する全く新しい治療法の開発のための基礎的知見の集積に大きく貢献するものである。
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