| 研究課題/領域番号 |
21H04805
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| 研究種目 |
基盤研究(A)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
中区分50:腫瘍学およびその関連分野
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| 研究機関 | 東京大学 |
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研究代表者 |
黒川 峰夫 東京大学, 医学部附属病院, 教授 (80312320)
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| 研究期間 (年度) |
2021-04-05 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
42,380千円 (直接経費: 32,600千円、間接経費: 9,780千円)
2023年度: 12,480千円 (直接経費: 9,600千円、間接経費: 2,880千円)
2022年度: 12,480千円 (直接経費: 9,600千円、間接経費: 2,880千円)
2021年度: 17,420千円 (直接経費: 13,400千円、間接経費: 4,020千円)
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| キーワード | EVI1 / 難治性白血病 / マウスモデル / CCND1 / 急性骨髄性白血病 / 骨髄異形成症候群 / 白血病 / HMGA1 / 疾患モデルマウス / 治療抵抗性白血病 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
難治性白血病の治療開発では、遺伝子異常の同定に加え、エピジェネティクス、代謝、骨髄造血環境など、難治性病態を形成する異常の相互作用を適切なモデルを用いて明らかにし、治療標的化する必要がある。本研究は(1)最も難治性の白血病サブタイプであるEVI1高発現白血病の発症・難治化機構の解明と新規治療法の開発、(2) 骨髄異形成症候群から続発する白血病の難治性機序の解明、(3) エピジェネティクス異常を有する白血病特異的な治療標的の同定、 (4) 再発難治症例検体の単一細胞解析に基づく難治性機序の解明、を中心に、疾難治性白血病の病態解明と治療標的の探索を行い、難治性白血病の新規治療開発の基盤を確立する。
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| 研究実績の概要 |
研究実績の概要
難治性白血病であるEVI1高発現白血病モデルマウスにおけるCCND1およびIFN-γ経路の意義についてさらに解析を進めた。EVI1高発現白血病においてはCCND1の阻害により増殖が抑制されることを見出したが、この影響はin vitroよりもin vivoの方が顕著であった。CCND1の阻害によりEVI1高発現白血病細胞においてはケモカイン産生やインターフェロンへの反応に関わる遺伝子群およびPD-L1の発現低下が見られていた。CCND1阻害, インターフェロンガンマ受容体、およびその下流シグナル伝達のハブ分子STAT1の阻害を行ったEVI1高発現白血病マウスは、発症が遅延した。これらのマウスの脾臓の浸潤T細胞では疲弊マーカーが減少していた。これらの結果からCCND1-IFN-γ-STAT1軸がT細胞の疲弊を介してEVI高発現白血病の難治性病態に寄与していることが明らかになった。EVI1高発現白血病細胞においてはCCND1によって発現が促進されるケモカインがこの形質に関与していると考えて、治療標的となりうるケモカインの同定を試みた。EVI1高発現白血病細胞においてCCND1によって発現が亢進するケモカインのうち、固形腫瘍のデータでT細胞の遊走に関わるケモカインを遺伝学的に阻害し、EVI1白血病の発症動態を解析した。CCL2の阻害により、EVI1白血病の発症が抑制されていることを明らかにした。今後はIFN-γ、IFN-γ受容体、STAT1などの欠失マウスを用いて、EVI1高発現白血病をはじめとする難治性白血病における同様の腫瘍免疫の異常が広く急性骨髄性白血病の治療標的となるか検証を行う。本治療戦略が有効な白血病サブタイプの同定を行い、急性骨髄性白血病の新たな治療法の確立を目指す。
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| 現在までの達成度 (段落) |
令和5年度が最終年度であるため、記入しない。
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| 今後の研究の推進方策 |
令和5年度が最終年度であるため、記入しない。
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