自然免疫制御によるがん細胞の生存・維持の分子基盤の解明

• 研究課題/領域番号: 21H04807
• 研究種目: 基盤研究(A)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 中区分50:腫瘍学およびその関連分野
• 研究機関: 神戸大学
• 研究代表者: 的崎 尚 神戸大学, 医学研究科, 特命教授 (80252782)
• 研究期間 (年度): 2021-04-05 – 2024-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2023年度)
• 配分額: 42,510千円 (直接経費: 32,700千円、間接経費: 9,810千円); 2023年度: 12,220千円 (直接経費: 9,400千円、間接経費: 2,820千円); 2022年度: 12,220千円 (直接経費: 9,400千円、間接経費: 2,820千円); 2021年度: 18,070千円 (直接経費: 13,900千円、間接経費: 4,170千円)
• キーワード: がん微小環境 / 腫瘍免疫 / マクロファージ / 樹状細胞 / SIRPα

研究開始時の研究の概要

がん細胞は免疫細胞、血管内皮細胞、間質細胞などの細胞の機能を能動的に制御することで自らの生存に有利な環境を作り出す。このがん細胞の特性は治療抵抗性の大きな要因と考えられるが、未だその分子基盤は十分明らかでない。本研究課題では、がん細胞による免疫システム全体の制御機序をより深く理解することを試みる。本研究により、免疫制御によるがん細胞の生存と維持の分子機構の解明という学術的成果をもたらすと共に、全く新規のがんの治療法の開発に貢献することが期待される。

研究成果の概要

研究代表者は、これまでに細胞間シグナルCD47-SIRPα系が樹状細胞やマクロファージなどの自然免疫細胞の免疫応答の制御に関与することを示してきた。本研究では、がん微小環境においてがん細胞が如何に自然免疫細胞による免疫監視を回避し、自身の生存と維持を実現するのかにつき解析を行うとともに、自然免疫細胞の機能制御による新規がん治療法の確立を目指した。その結果、細胞間シグナルCD47-SIRPα系ならびにSIRPαのファミリー分子であるSIRPβを介した自然免疫細胞による新たながん細胞に対する免疫監視制御機構を見出した。さらに、抗SIRPα/β抗体が単独で抗腫瘍剤として利用できる可能性を示した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究では、がん細胞に対する樹状細胞やマクロファージなどの自然免疫細胞による免疫監視の作用機構の解明に取り組み、がん細胞または獲得免疫細胞と自然免疫細胞間で形成される膜型分子を介した新規の免疫監視の作用機構の一端を明らかにすることができた。今後、さらなる研究を通じて、自然免疫細胞によるがん免疫監視機構の全容の理解とそれを利用した新規がん治療薬の開発につながることが期待できる。

研究成果

• [雑誌論文] Preclinical evaluation of the efficacy of an antibody to human SIRPα for cancer immunotherapy in humanized mouse models (2023)
  • 著者名/発表者名: Saito Yasuyuki、Iida-Norita Rie、Afroj Tania、Refaat Alaa、Hazama Daisuke、Komori Satomi、Ohata Shinya、Takai Tomoko、Oduori Okechi S.、Kotani Takenori、Funakoshi Yohei、Koma Yu-Ichiro、Murata Yoji、Yakushijin Kimikazu、Matsuoka Hiroshi、Minami Hironobu、Yokozaki Hiroshi、Manz Markus G.、Matozaki Takashi
  • 雑誌名: Frontiers in Immunology 巻: 14 ページ: 1294814-1294814
  • DOI: 10.3389/fimmu.2023.1294814
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] THBS1-producing tumor-infiltrating monocyte-like cells contribute to immunosuppression and metastasis in colorectal cancer (2023)
  • 著者名/発表者名: Omatsu Mayuki、Nakanishi Yuki、Kasashima Hiroaki、et al.
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 14 号: 1 ページ: 5534-5534
  • DOI: 10.1038/s41467-023-41095-y
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Lysosomal cholesterol overload in macrophages promotes liver fibrosis in a mouse model of NASH (2023)
  • 著者名/発表者名: Itoh Michiko、Tamura Atsushi、Kanai Sayaka、Tanaka Miyako、Kanamori Yohei、Shirakawa Ibuki、Ito Ayaka、Oka Yasuyoshi、Hidaka Isao、Takami Taro、Honda Yasushi、Maeda Mitsuyo、Saito Yasuyuki、Murata Yoji、Matozaki Takashi、Nakajima Atsushi、Kataoka Yosky、Ogi Tomoo、Ogawa Yoshihiro、Suganami Takayoshi
  • 雑誌名: Journal of Experimental Medicine 巻: 220 号: 11
  • DOI: 10.1084/jem.20220681
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] CD47 promotes peripheral T cell survival by preventing dendritic cell?mediated T cell necroptosis (2023)
  • 著者名/発表者名: Komori Satomi、Saito Yasuyuki、Nishimura Taichi、Respatika Datu、Endoh Hiromi、Yoshida Hiroki、Sugihara Risa、Iida-Norita Rie、Afroj Tania、Takai Tomoko、Oduori Okechi S.、Nitta Eriko、Kotani Takenori、Murata Yoji、Kaneko Yoriaki、Nitta Ryo、Ohnishi Hiroshi、Matozaki Takashi
  • 雑誌名: Proceedings of the National Academy of Sciences 巻: 120 号: 33 ページ: 1-1
  • DOI: 10.1073/pnas.2304943120
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Targeting of SIRPα as a potential therapy for Langerhans cell histiocytosis (2023)
  • 著者名/発表者名: Okamoto Takeshi、Murata Yoji、Hasegawa Daiichiro、Yoshida Makiko、Tanaka Daisuke、Ueda Takashi、Hazama Daisuke、Oduori Okechi S.、Komori Satomi、Takai Tomoko、Saito Yasuyuki、Kotani Takenori、Kosaka Yoshiyuki、Maniwa Yoshimasa、Matozaki Takashi
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: - 号: 5 ページ: 1871-1881
  • DOI: 10.1111/cas.15758
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] LAT1 expression influences Paneth cell number and tumor development in ApcMin/+ mice (2023)
  • 著者名/発表者名: Yunlong Sui, Namiko Hoshi, Ryuichi Ohgaki, Ryutaro Yoshida, Yuzo Kodama, et al.
  • 雑誌名: Journal of Gastroenterology 巻: 58 号: 5 ページ: 444-457
  • DOI: 10.1007/s00535-023-01960-5
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] The Role of Type-2 Conventional Dendritic Cells in the Regulation of Tumor Immunity (2022)
  • 著者名/発表者名: Saito Yasuyuki、Komori Satomi、Kotani Takenori、Murata Yoji、Matozaki Takashi
  • 雑誌名: Cancers 巻: 14 号: 8 ページ: 1976-1976
  • DOI: 10.3390/cancers14081976
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Role of Ras in regulation of intestinal epithelial cell homeostasis and crosstalk with Wnt signaling (2021)
  • 著者名/発表者名: Kotani Takenori、Ihara Noriko、Okamoto Saki、Setiawan Jajar、Konno Tasuku、Saito Yasuyuki、Murata Yoji、Matozaki Takashi
  • 雑誌名: PLOS ONE 巻: 16 号: 8 ページ: e0256774-e0256774
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0256774
  • NAID: 120007159885
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Protein tyrosine phosphatase Shp2 positively regulates cold stress-induced tyrosine phosphorylation of SIRPα in neurons (2021)
  • 著者名/発表者名: Jingu Daiki、Iino Mika、Kawasaki Joji、Urano Eriko、Kusakari Shinya、Hayashi Yuriko、Matozaki Takashi、Ohnishi Hiroshi
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: 569 ページ: 72-78
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2021.06.084
  • 査読あり
• [雑誌論文] Anticancer efficacy of monotherapy with antibodies to SIRPα/SIRPβ1 mediated by induction of antitumorigenic macrophages (2021)
  • 著者名/発表者名: Sakamoto Mariko、Murata Yoji、Tanaka Daisuke、Kakuchi Yuka、Okamoto Takeshi、Hazama Daisuke、Saito Yasuyuki、Kotani Takenori、Ohnishi Hiroshi、Miyasaka Masayuki、Fujisawa Masato、Matozaki Takashi
  • 雑誌名: Proceedings of the National Academy of Sciences 巻: 119 号: 1
  • DOI: 10.1073/pnas.2109923118
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Relayed signaling between mesenchymal progenitors and muscle stem cells ensures adaptive stem cell response to increased mechanical load. (2021)
  • 著者名/発表者名: Kaneshige A, Kaji T, Zhang L, Saito H, Nakamura A, Kurosawa T, Ikemoto-Uezumi M, Tsujikawa K, Seno S, Hori M, Saito Y, Matozaki T, Maehara K, Ohkawa Y, Potente M, Watanabe S, Braun T, Uezumi A, Fukada SI.
  • 雑誌名: Cell Stem Cell. 巻: 29 号: 2 ページ: 265-280
  • DOI: 10.1016/j.stem.2021.11.003
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] CD47 promotes peripheral T cell survival by preventing dendritic cell-mediated T cell necroptosis (2024)
  • 著者名/発表者名: Satomi Komori, Yasuyuki Saito, Tania Afrof, Tomoko Takai, Okechi S. Oduori, Takenori, Kotani, Yoji Murata, Takashi Matozaki
  • 学会等名: 第52回日本免疫学会学術集会
• [学会発表] Protein tyrosine phosphatases and CD47-SIRPα signaling: physiological functions and therapeutic applications (2024)
  • 著者名/発表者名: Takashi Matozaki
  • 学会等名: 第11回日本プロテインホスファターゼ研究会学術集会/The 5th Japan-Taiwan Bilateral Conference on Protein Phosphatase
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] SIRPα, a potential therapeutic target for the head and neck cancer (2024)
  • 著者名/発表者名: Takashi Ueda, Yoji Murata, Daisuke Tanaka, Oduori S. Okechi, Saki Matsumoto, Yasuyuki Saito, Takenori Kotani, Ken-Ichi Nibu, Takashi Matozaki
  • 学会等名: 第11回日本プロテインホスファターゼ研究会学術集会/The 5th Japan-Taiwan Bilateral Conference on Protein Phosphatase
  • 国際学会
• [学会発表] Preclinical evaluation of macrophage-targeted immunotherapy in vivo using a humanized mouse model (2023)
  • 著者名/発表者名: Yasuyuki Saito, Tania Afroj, Rie Iida-Norita, Satomi Komori, Tomoko Takasi, Oduori S. Okechi, Takenori Kotani, Yu-ichiro Koma, Yoji Murata, Hiroshi Yokozaki, Takashi Matozaki
  • 学会等名: 2nd JCA-AACR Preciision Cancer Medicine International Conference
  • 国際学会
• [学会発表] 貪食チェックポイントSIRPαの欠損によるCD11ｃ陽性ミクログリア出現の領域特異性解析 (2023)
  • 著者名/発表者名: 尾池 恵摘、水谷 瑠依、今井 武史、榛澤 俊哉、堀 鮎香、浦野 江里子、松本 映子、神宮 大輝、林 由里子、的崎 尚、大西 浩史
  • 学会等名: 第66回日本神経化学会大会合同大会
• [学会発表] CD47-SIRPα-Shp1 tyrosine phosphatase signaling: Importance for blood cell survival and function (2023)
  • 著者名/発表者名: Takashi Matozaki
  • 学会等名: EMBO Workshop Signal reglation by protein phosphatases: Mechanisms and pathways
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Development of a novel cancer immunotherapy model targeting human macrophages (2023)
  • 著者名/発表者名: Tania Afroj, Yasuyuki Saito, Satomi Komori, Tomoko Takai, Okechi S. Oduori, Takenori Kotani, Yoji Murata, Takashi Matozaki
  • 学会等名: 第21回生体機能研究会
• [学会発表] 頭頸部がんにおける治療標的候補分子SIRPα (2023)
  • 著者名/発表者名: 上田 隆、村田 陽二、田中 大介、 Oduori S. Okechi、齊藤 泰之、小谷 武徳、丹生 健一、的崎 尚
  • 学会等名: 第21回生体機能研究会
• [学会発表] 細胞間シグナルCD47-SIRPα系による細胞の生存・維持と排除の分子機構 (2023)
  • 著者名/発表者名: 的崎 尚、村田 陽二、齊藤 泰之、小谷 武徳
  • 学会等名: 群馬大学研究所記念内分泌代謝シンポジウム
  • 招待講演
• [学会発表] Therapeutic potential of anti-SIRPβ1 antibodies and its mechanism of action in cancers (2023)
  • 著者名/発表者名: Okechi S. Oduori, Daisuke Tanaka, Tomoko Takasi, Takashi Ueda, Mariko Sakamoto, Takenori Kotani, Yasuyuki Saito, Takashi Matozaki, Yoji Murata
  • 学会等名: 第82回日本癌学会学術総会
• [学会発表] Preclinical evaluation of macrophage-targeted immunotherapy in vivo using a humanized mouse model (2023)
  • 著者名/発表者名: Yasuyuki Saito, Tania Afroj, Rie Iida-Norita, Satomi Komori, Tomoko Takasi, Oduori S. Okechi, Takenori Kotani, Yu-ichiro Koma, Yoji Murata, Hiroshi Yokozaki, Takashi Matozaki
  • 学会等名: 第82回日本癌学会学術総会
• [学会発表] CD47欠損細胞の生体からの排除におけるCD11ｃ/SIRPα陽性樹状細胞の重要性 (2023)
  • 著者名/発表者名: 高井 智子、小谷 武徳、小森 里美、齊藤 泰之、村田 陽二、的崎 尚
  • 学会等名: 第82回日本癌学会学術総会
• [学会発表] CD47 promotes peripheral T cell survival by preventing dendritic cell-mediated Tcell necroptosis (2023)
  • 著者名/発表者名: 小森 里美, Tania Afroj, 高井 智子, Oduori S. Okechi, 小谷 武徳, 村田 陽二, 的崎 尚, 齊藤 泰之
  • 学会等名: 第82回日本癌学会学術総会
• [学会発表] CD47は樹状細胞によるネクロプトーシスの誘導を抑制することによって末梢T細胞の生存を促進する (2023)
  • 著者名/発表者名: Satomi Komori, Yasuyuki Saito, Tania Afrof, Tomoko Takai, Okechi S. Oduori, Takenori, Kotani, Yoji Murata, Takashi Matozaki
  • 学会等名: 第46回日本分子生物学会年会
• [学会発表] Preclinical Evaluation of the Efficacy of Human Sirpa Antibodies for B-Cell Lymphoma Immunotherapy in Humanized Mose Models (2023)
  • 著者名/発表者名: Yasuyuki Saito, Afroj Tania, Satomi Komori, Tomoko Takai, Oduori S. Okechi, Takenori Kotani, Yohei Funakoshi, Yoji Murata, Kimikazu Yakushijin, Hiroshi Matsuoka, Hironobu Minami, Markus G Manz, Takashi Matozaki
  • 学会等名: 2023 ASH ANNUAL MEETIN
  • 国際学会
• [学会発表] ミクログリア特異的SIRPα欠損が脳老化に与える影響 Effect of microglia-specific SIRPα knockout on brain aging (2022)
  • 著者名/発表者名: 水谷瑠衣、今井武史、富山飛鳥、松下紗世子、森田紋子、浦野江里子、林由里子、的崎尚、大西浩史
  • 学会等名: NEURO2022 第45回日本神経科学大会 第65回日本神経化学会大会
• [学会発表] ミクログリアにおけるCX3CR1とSIRPαの機能的相互作用 Functional onteraction of CX3CR1 and SIRPαin microglia (2022)
  • 著者名/発表者名: 今井武史、水谷瑠衣、富山飛鳥、松下紗世子、森田紋子、浦野江里子、林由里子、的崎尚、大西浩史
  • 学会等名: NEURO2022 第45回日本神経科学大会 第65回日本神経化学会大会
• [学会発表] 自然免疫系細胞の制御によるSIRPファミリー分子を標的とする新規がん治療法の開発 Targeting of SIRP family proteins provide as a new cancer therapy by control of innate immune cells (2022)
  • 著者名/発表者名: 的崎尚、村田陽二、齊藤泰之、小谷武徳
  • 学会等名: 第81回日本癌学会学術総会
• [学会発表] マクロファージ SIRPβ1を標的とした新たながん免疫療法 Targeting of SIRPβ1 on macrophages as a novel strategy for cancer immunotherapy (2022)
  • 著者名/発表者名: 村田陽二、坂本茉莉子、高井智子、齊藤泰之、小谷武徳、的崎尚
  • 学会等名: 第81回日本癌学会学術総会
• [学会発表] 新規ヒト化マウスを用いたマクロファージを介した抗腫瘍効果の前臨床評価モデル Preclinical evaluation of macrophage-mediated anti-tumor effct by using a novel humanized mouse model (2022)
  • 著者名/発表者名: 齊藤泰之、飯田理恵、小森里美、小谷武徳、村田陽二、横崎宏、的崎尚
  • 学会等名: 第81回日本癌学会学術総会
• [学会発表] マクロファージによるがん細胞貪食を制御する分子基盤の解明 Molecular basis of tumor cell phagocytosis by macrophage (2022)
  • 著者名/発表者名: 小谷武徳、高井智子、齊藤泰之、村田陽二、的崎尚
  • 学会等名: 第81回日本癌学会学術総会
• [学会発表] 細胞間シグナルCD47-SIRPα系による細胞貪食制御機序とその新規がん治療法への応用 Regulation of cellular phagocytosis by the CD47-SIRPα system and its application to new cancer therapy (2022)
  • 著者名/発表者名: 小谷 武徳、高井智子、小森里美、齊藤 泰之、村田 陽二、的崎 尚
  • 学会等名: 第95回日本生化学会大会
• [学会発表] 脳白質におけるSIRPα欠損ミクログリア活性化の領域特異性解析 Analysis of region specificity of SIRPα-deficient microglial activation in brain white matter (2022)
  • 著者名/発表者名: 尾池恵摘，水谷瑠依，今井武史，今田治子，榛澤春哉，正林大地，神宮大輝，林由里子，的崎尚、大西浩史
  • 学会等名: 第95回日本生化学会大会
• [学会発表] Tyrosine phosphatases and CD47-SIRPα signaling: functions and therapeutic importance (2022)
  • 著者名/発表者名: Takashi Matozaki
  • 学会等名: FASEB＆JAPPR
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Dendritic cells regulate peripheral T cell survival through the CD47-SIRPαsignaling (2022)
  • 著者名/発表者名: Yasuyuki Saito, Satomi Komori, Hiroki Yoshida, risa Sugihara, Tomoko Takai, Takenori Kotani, Yoji Murata, Takashi Matozaki
  • 学会等名: 第51回日本免疫学会学術集会
• [学会発表] SIRPαand CD47 promote cDC2 survival through the regulation of transcriptional factor Nr4a3 (2022)
  • 著者名/発表者名: Satomi Komori, Yasuyuki Saito, Taichi Nishimura, Hiroki Yoshida, Risa Sugihara, Tomoko Takai, Takenori Kotani, Yoji Murata, Takashi Matozaki
  • 学会等名: 第51回日本免疫学会学術集会
• [学会発表] Dendritic cells regulate peripheral T cell survival through the CD47-SIRPαsignaling (2022)
  • 著者名/発表者名: Yasuyuki Saito, Satomi Komori, Hiroki Yoshida, Risa Sugihara, Takenori Kotani, Yoji Murata, Takashi Matozaki
  • 学会等名: DC2022 国際樹状細胞学会
  • 国際学会
• [学会発表] SIRPα maintains cDC2 survival by regulating the Nr4a3 expression (2022)
  • 著者名/発表者名: Satomi Komori, Yasuyuki Saito, Taichi Nishimura, Takenori Kotani, Yoji Murata, Takashi Matozaki
  • 学会等名: DC2022 国際樹状細胞学会
  • 国際学会
• [学会発表] The antitumor effect of monotherapy with an anti-SIRPα antibody against bladder cancer cells (2021)
  • 著者名/発表者名: Murata Y, Sakamoto M, Okamoto T, Saito Y, Kotani T, Matozaki T
  • 学会等名: 2021 JCA-AACR JCA-AACR Precision Cancer Medicine International Conference
  • 国際学会
• [学会発表] Improvement of age-related decline in motor learning ability by microglia-specific gene targeting of SIRPα/ミクログリア特異的SIRPα欠損マウスにおける加齢性運動学習能低下の改善 (2021)
  • 著者名/発表者名: Takeshi Imai, Asuka Tomiyama, Sayoko Matsushita, Rui Mizutani, Daisuke Yokota, Yuriko Hayashi, Takashi Matozaki, Hiroshi Ohnishi
  • 学会等名: 第64回神経化学会大会
• [学会発表] ランゲルハンス組織球症に対する治療標的候補分子SIRPα (2021)
  • 著者名/発表者名: 岡本 武士、村田 陽二、田中 大介、坂本 茉莉子、齊藤 泰之、小谷 武徳、的崎 尚
  • 学会等名: 第20回生体機能研究会
• [学会発表] A signalling switch from Gs to Gq in pancreatic β-cells determines incretin effectiveness in diabetes (2021)
  • 著者名/発表者名: Okechi S. Oduori, Kenju Shimomura, HarumiTakahashi, Norihide Yokoi, Patrik Rorsman, Takashi Matozaki and Susumu Seino
  • 学会等名: 第20回生体機能研究会
• [学会発表] 抗SIRPα/β1抗体によるマクロファージを介した近畿がん免疫療法の基礎的研究/The novel antitumor effect of anti-SIRPα/β1 antibodies via macrophages (2021)
  • 著者名/発表者名: 村田 陽二、坂本 茉莉子、岡本 武士、齊藤 泰之、小谷 武徳、藤澤 正人、的崎 尚
  • 学会等名: 第44回 日本分子生物学会年会
• [学会発表] Preclinical Evaluation of the efficacy of anti-human SIRPα antibody for cancer immunotherapy by the use of humanized mice (2021)
  • 著者名/発表者名: Yasuyuki Saito, Rie Iida-Norita, Daisuke Hazama, Refaat Alaa, Satomi Komori, Takenori Kotani, Yoji Murata, Takashi Matozaki
  • 学会等名: 第50回日本免疫学会学術集会
• [学会発表] SIRPα supports the survival of dendritic cells by regulating the NF-kB activation (2021)
  • 著者名/発表者名: Satomi Komori, Yasuyuki Saito, Respatika Datu, Takenori Kotani, Yoji Murata, Takashi Matozaki
  • 学会等名: 第50回日本免疫学会学術集会
• [学会発表] マクロファージよる生細胞貪食を制御する分子基盤の解明 (2021)
  • 著者名/発表者名: 小谷 武徳、高井智子、齊藤泰之、村田陽二、的崎尚
  • 学会等名: 第10回日本プロテインホスファターゼ研究会 学術集会
• [学会発表] 私のこれまでのホスファターゼ研究、出会った人々 (2021)
  • 著者名/発表者名: 的崎 尚
  • 学会等名: 第10回日本プロテインホスファターゼ研究会 学術集会
  • 招待講演
• [備考] 研究室ホームページ
  • URL: https://www.med.kobe-u.ac.jp/tougou/signal/Home.html