| 研究課題/領域番号 |
21H04807
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| 研究種目 |
基盤研究(A)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
中区分50:腫瘍学およびその関連分野
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| 研究機関 | 神戸大学 |
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研究代表者 |
的崎 尚 神戸大学, 医学研究科, 特命教授 (80252782)
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| 研究期間 (年度) |
2021-04-05 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
交付 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
42,510千円 (直接経費: 32,700千円、間接経費: 9,810千円)
2023年度: 12,220千円 (直接経費: 9,400千円、間接経費: 2,820千円)
2022年度: 12,220千円 (直接経費: 9,400千円、間接経費: 2,820千円)
2021年度: 18,070千円 (直接経費: 13,900千円、間接経費: 4,170千円)
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| キーワード | がん微小環境 / 腫瘍免疫 / マクロファージ / 樹状細胞 / SIRPα |
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| 研究開始時の研究の概要 |
がん細胞は免疫細胞、血管内皮細胞、間質細胞などの細胞の機能を能動的に制御することで自らの生存に有利な環境を作り出す。このがん細胞の特性は治療抵抗性の大きな要因と考えられるが、未だその分子基盤は十分明らかでない。本研究課題では、がん細胞による免疫システム全体の制御機序をより深く理解することを試みる。本研究により、免疫制御によるがん細胞の生存と維持の分子機構の解明という学術的成果をもたらすと共に、全く新規のがんの治療法の開発に貢献することが期待される。
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| 研究実績の概要 |
本研究課題では、がん細胞によるCD47-SIRPα系やその関連分子を介した自然免疫系ならびに免疫システム全体の制御機序の解明を目指し、今年度は以下の研究成果を得た。
（１）CD47-SIRPα系による腫瘍免疫制御における樹状細胞ならびにNK細胞の役割の解明: ：前年度より引き続きT細胞特異的CD47欠損マウスを中心に解析を行ったところ、樹状細胞のうち、２型樹状細胞（cDC2）がT細胞の恒常性を制御することに加え、cDC2上のSIRPαはT細胞を介した抗腫瘍免疫の誘導に重要な役割を担うことを明らかにした。（２）CD47-SIRPα系によるがん細胞の貪食制御の分子機序の解明: 「がん細胞上の貪食促進シグナルSLAMF7及びCalreticulinとCD47-SIRPα系の関係性」及び「好中球によるがん細胞の抗体依存性Trogocytosisとそ れに対するCD47-SIRPα系の抑制作用」について解析を進めた。（３）免疫細胞ヒト化マウスを用いたCD47-SIRPα系による腫瘍免疫制御の検討: 患者由来がん細胞を免疫ヒト化マウスに移植し、マクロファージを標的とした免疫療法の効果を検討可能なヒトがんの前臨床モデルの樹立を行い、ヒトSIRPα抗体による抗腫瘍効果を実証した。（４）抗SIRPα/β抗体による新規の腫瘍抑制作用とその分子機序の解明:SIRPβ特異的に結合する抗体のクローンを複数樹立し、その抗体が好中球による殺がん細胞作用を増強する活性を持つことを見出した。（５）がん細胞の生存・維持に関わるCD47の新たな機能解明とその治療的応用:前年度に続きCD47欠損がん細胞の解析やCD47が発現を制御する膜タンパク質について同定を進めた。を進めた。一方、マウス個体を用いてがん細胞上のCD47発現をコントロールする方法について検討した。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
当初計画していた個々の実験や解析が順調に進行し、十分な研究結果が得られたこと、また研究課題１に関しては既に成果の一部を国際学術誌に投稿中であるため、上記のように判断するに至った。
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| 今後の研究の推進方策 |
今後は上記の研究を継続し推進するとともに、抗腫瘍免疫応答における樹状細胞やNK細胞の役割についてCD47-SIRPα系を介した新規制御機構の解明を進める。一方、抗SIRPα/β抗体による新規の腫瘍抑制作用とその分子機序の解明については、得られたSIRPβ特異抗体を利用し、SIRPβを介した腫瘍免疫応答での責任細胞、その作用機序について解析を進める。免疫ヒト化マウスモデルにおいては、ヒトSIRPα/β抗体の単剤投与によるSIRPα発現腫瘍に対する抗腫瘍効果について検討を進める。
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