| 研究課題/領域番号 |
21H04827
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| 研究種目 |
基盤研究(A)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
中区分54:生体情報内科学およびその関連分野
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| 研究機関 | 九州大学 |
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研究代表者 |
赤司 浩一 九州大学, 医学研究院, 教授 (80380385)
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| 研究分担者 |
加藤 光次 九州大学, 医学研究院, 准教授 (20571764)
菊繁 吉謙 九州大学, 大学病院, 講師 (40619706)
森 康雄 九州大学, 大学病院, 助教 (90573345)
仙波 雄一郎 九州大学, 大学病院, 助教 (90816787)
宮本 敏浩 九州大学, 医学研究院, 准教授 (70343324)
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| 研究期間 (年度) |
2021-04-05 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
42,120千円 (直接経費: 32,400千円、間接経費: 9,720千円)
2023年度: 13,000千円 (直接経費: 10,000千円、間接経費: 3,000千円)
2022年度: 13,780千円 (直接経費: 10,600千円、間接経費: 3,180千円)
2021年度: 15,340千円 (直接経費: 11,800千円、間接経費: 3,540千円)
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| キーワード | TIM-3 / 白血病幹細胞 / 急性骨髄性白血病 / 代謝 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
申請者らは、ヒト急性骨髄性白血病 (AML) 幹細胞にTIM-3分子が特異的に発現し、AML幹細胞はTIM-3のリガンドGalectin-9を分泌することで恒常的なTIM-3シグナルが生じていることを報告した。現在では、TIM-3シグナルを遮断する抗ヒトTIM-3抗体によるAML/MDS治療は、その有効性を検証するPhase3 studyが始まっている。本研究においては、臨床応用が目前に迫ったヒト白血病幹細胞におけるTIM-3分子の機能について、白血病幹細胞特異的なTIM-3シグナル下流分子の同定および、幹細胞性維持に寄与する分子メカニズムの詳細な解明に取り組む。
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| 研究成果の概要 |
本研究においては、我々が先行研究で同定したヒト白血病幹細胞特異的表面抗原TIM-3分子に関して、その臨床応用を見据えて、下流のシグナル分子群の同定、幹細胞性機能制御メカニズムの解明に取り組んだ。TIM-3分子と直接結合しシグナル伝達を行う分子としてHCK/p-120 cateninを同定し、これらの分子がcanonical Wnt/βcateninシグナル経路を恒常的に活性化させることを明らかにした。また、TIM-3シグナルの下流で幹細胞性維持に需要な代謝特性として分岐鎖アミノ酸代謝経路の機能解明を行った。また、TIM-３陽性残存白血病幹細胞と臨床的予後の相関についても明らかにした。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
本研究の遂行により、TIM-3シグナルの全体像を明らかにすることができた。TIM-3分子はT細胞においてはPD-1とともに免疫チェックポイント分子として、T細胞への抑制性のシグナルを生じるとされてきた。しかしながら、AML細胞、特にヒト白血病幹細胞においては幹細胞性維持に必要なcanonical Wnt/βcatenin経路を制御する重要なシグナル分子であることを証明し、同一のTIM-3分子であっても下流のシグナル分子の違いにより、その機能が大きく変化することが明らかとなった。TIM-3を標的とした新規治療が臨床応用を目指す場合に、本研究の果たした意義は大きいと考えられる。
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