スプライシング変異がんの統合的理解と画期的治療法開発

• 研究課題/領域番号: 21H04828
• 研究種目: 基盤研究(A)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 中区分54:生体情報内科学およびその関連分野
• 研究機関: 国立研究開発法人国立がん研究センター
• 研究代表者: 吉見 昭秀 国立研究開発法人国立がん研究センター, 研究所, 分野長 (80609016)
• 研究期間 (年度): 2021-04-05 – 2024-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2023年度)
• 配分額: 42,250千円 (直接経費: 32,500千円、間接経費: 9,750千円); 2023年度: 13,000千円 (直接経費: 10,000千円、間接経費: 3,000千円); 2022年度: 13,000千円 (直接経費: 10,000千円、間接経費: 3,000千円); 2021年度: 16,250千円 (直接経費: 12,500千円、間接経費: 3,750千円)
• キーワード: RNA splicing / Cancer / 核酸医薬 / Multi-omics analysis / Bladder carcinoma / ASO / がん / RNAスプライシング / 腫瘍生物学 / 白血病 / Thymoma / Leukemia / RNA binding protein / スプライシング / 神経膠腫 / RNA結合蛋白質

研究開始時の研究の概要

様々ながんにおいてRNAスプライシング因子の遺伝子変異（以下スプライシング変異）が高頻度に認められることが2011年に発見され、スプライシング変異は発がんにおいて重要な役割を果たしていることが示唆された。ところが、スプライシング変異による発がんの仕組みの解明や、スプライシング変異をもつがんに対する治療法の開発はあまり進んでいない。本研究ではスプライシング変異による発がんの仕組みを様々な角度から多面的に検討し、それを有機的かつ効率的に統合して解釈することによって、がんにおけるRNAスプライシング異常による発がんメカニズムを理解し、治療標的を探索することを目的とする。

研究実績の概要

本研究では、最先端のsplicing解析技術をがん横断的に用いることにより、各種のがんにおけるゲノム、遺伝子発現、splicingの多層的な異常をOmics解析で同定することを試みた。特に、膀胱がんにおけるOmics解析では、470例の患者検体のWhole genome sequence/Exome sequence/RNA sequenceおよびTissue microarrayを用いた41種類の抗原による免疫多重染色により包括的なデータセットが本研究により完成し、詳細な臨床情報に紐づいた様々な角度からの研究が可能となった。特に、ゲノム・transcriptome異常が腫瘍免疫微小環境に与える影響を解明するとともに、臨床的意義のあるバイオマーカーを同定することに成功した（Molecular Cancer 2023; Cancer Science 2023; いずれもcorresponding author）。また、RNA sequenceデータのみからsplicing-associated variant(SAV)を同定するpipelineを開発し、23万件以上に及ぶRNA sequenceデータの解析を元に、多数の病的意義のある新規SAVを同定した(Nature Communications 2022; last author)。なかでもがんにおいてはTP53遺伝子におけるSAVが最も高頻度（約3.0%）に見られることが判明し、antisense oligonucleotide (ASO)の標的配列やdrug delivery system (DDS) の最適化を通して、TP53異常を有するがんを標的とする新規治療法を開発することに成功した。

現在までの達成度 (段落)

令和5年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

令和5年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [国際共同研究] Memorial Sloan Kettering Cancer Center/New York University/Columbia University(米国)
• [国際共同研究] Ghent University(ベルギー)
• [国際共同研究] Shandong University/Beijing Institute of Genomics(中国)
• [国際共同研究] Simon Fraiser University(カナダ)
• [国際共同研究] Northern University(クロアチア)
• [国際共同研究] Memorial Sloan Kettering Cancer Center/Columbia University/New York University(米国)
• [国際共同研究] Ghent University(ベルギー)
• [国際共同研究] Shangond University(中国)
• [国際共同研究] Northern University(クロアチア)
• [国際共同研究] Simon Fraiser University(カナダ)
• [国際共同研究]
• [雑誌論文] The Impact of FGFR3 Alterations on the Tumor Microenvironment and the Efficacy of Immune Checkpoint Inhibitors in Bladder Cancer (2023)
  • 著者名/発表者名: Komura K, Hirosuna K, Tokushige S, Nishimura K, Ishida M, Hayashi T, Ura A, Ohno T, Yamazaki S, Nakamori K, Kinoshita S, Tsujino T, Maenosono R, Ajiro M, Yoshikawa Y, Takai T, Tsutsumi T, Taniguchi K, Tanaka T, Takahara K, Konuma T, Inamoto T, Hirose Y, Ono F, Shiraishi Y, Yoshimi A#, Azuma H.
  • 雑誌名: Molecular Cancer 巻: 22 号: 1 ページ: 185-185
  • DOI: 10.1186/s12943-023-01897-6
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] SRSF2 plays an unexpected role as reader of m5C on mRNA, linking epitranscriptomics to cancer (2023)
  • 著者名/発表者名: 2.Ma HL, Bizet M, Da Costa CS, Murisier F, de Bony EJ, Wang MK, Yoshimi A, Lin KT, Riching KM, Caine E, Wang X, Beckman JI, Arya S, Droin N, Calonne E, Hassabi B, Zhang QY, Li A, Putmans A, Malbec L, Hubert C, Lan J, Mies F, Yang Y, Solary E, Daniels D, Gupta YK, Deplus R, Abdel-Wahab O, Yang YG, Fuks F
  • 雑誌名: Molecular Cell 巻: 83 号: 23 ページ: 4239-4254.e10
  • DOI: 10.1016/j.molcel.2023.11.003
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Tertiary lymphoid structure and neutrophil?lymphocyte ratio coordinately predict outcome of pembrolizumab (2023)
  • 著者名/発表者名: Komura K,Tokushige S, Ishida M, Hirosuna K,Yamazaki S,Nishimura K,Ajiro M,Ohno T,Nakamori K,Kinoshita S,Tsujino T, Maenosono R,Yoshikawa Y, Takai T, Tsutsumi T,Taniguchi K,Tanaka T,Takahara K, Inamoto T,Hirose Y, Ono F,Shiraishi Y,Yoshimi A,Azuma H.
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 114 号: 12 ページ: 4622-31
  • DOI: 10.1111/cas.15976
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] 造血器腫瘍におけるRNAスプライシング異常 (2023)
  • 著者名/発表者名: 吉田 澪奈、山内 浩文、佐久本 真梨夢、吉見 昭秀
  • 雑誌名: 臨床血液 巻: 64 号: 7 ページ: 646-653
  • DOI: 10.11406/rinketsu.64.646
  • ISSN: 0485-1439, 1882-0824
  • 査読あり
• [雑誌論文] An ATR-PrimPol pathway confers tolerance to oncogenic KRAS-induced and heterochromatin-associated replication stress (2023)
  • 著者名/発表者名: Igarashi Taichi、Mazevet Marianne、Yasuhara Takaaki、Yano Kimiyoshi、Mochizuki Akifumi、Nishino Makoto、Yoshida Tatsuya、Yoshida Yukihiro、Takamatsu Nobuhiko、Yoshimi Akihide、Shiraishi Kouya、Horinouchi Hidehito、Kohno Takashi、Hamamoto Ryuji、Adachi Jun、Zou Lee、Shiotani Bunsyo
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 14 号: 1 ページ: 4991-4991
  • DOI: 10.1038/s41467-023-40578-2
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Systematic identification of intron retention associated variants from massive publicly available transcriptome sequencing data (2022)
  • 著者名/発表者名: Shiraishi Yuichi、Okada Ai、Chiba Kenichi、Kawachi Asuka、Omori Ikuko、Mateos Ra?l Nicol?s、Iida Naoko、Yamauchi Hirofumi、Kosaki Kenjiro、Yoshimi Akihide
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 13 号: 1 ページ: 5357-5357
  • DOI: 10.1038/s41467-022-32887-9
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Pathogenic Roles of RNA-Binding Proteins in Sarcomas (2022)
  • 著者名/発表者名: Hai Yu、Kawachi Asuka、He Xiaodong、Yoshimi Akihide
  • 雑誌名: Cancers 巻: 14 号: 15 ページ: 3812-3812
  • DOI: 10.3390/cancers14153812
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Structural basis of cytokine-mediated activation of ALK family receptors (2021)
  • 著者名/発表者名: De Munck Steven、Provost Mathias、Kurikawa Michiko、Omori Ikuko、Mukohyama Junko、Felix Jan、Bloch Yehudi、Abdel-Wahab Omar、Bazan J. Fernando、Yoshimi Akihide、Savvides Savvas N.
  • 雑誌名: Nature 巻: 600 号: 7887 ページ: 143-147
  • DOI: 10.1038/s41586-021-03959-5
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Efficient production of human neutrophils from iPSCs that prevent murine lethal infection with immune cell recruitment. (2021)
  • 著者名/発表者名: Miyauchi M, Ito Y, Nakahara F, Hino T, Nakamura F, Iwasaki Y, Kawagoshi T, Koya J, Yoshimi A, Arai S, Kagoya Y, Kurokawa M
  • 雑誌名: Blood 巻: 138 号: 24 ページ: 2555-2569
  • DOI: 10.1182/blood.2021011576
  • 査読あり
• [雑誌論文] Loss-of-function mutations in BCOR contribute to chemotherapy resistance in acute myeloid leukemia. (2021)
  • 著者名/発表者名: Honda A, Koya J, Yoshimi A, Miyauchi M, Taoka K, Kataoka K, Arai S, Kurokawa M.
  • 雑誌名: Experimental Hematology 巻: - ページ: 42-48.e11
  • DOI: 10.1016/j.exphem.2021.07.005
  • 査読あり
• [雑誌論文] Physical interaction between BAALC and DBN1 induces chemoresistance in leukemia (2021)
  • 著者名/発表者名: Maki Hiroaki、Yoshimi Akihide、Shimada Takashi、Arai Shunya、Morita Ken、Kamikubo Yasuhiko、 Ikegawa Masaya、Kurokawa Mineo
  • 雑誌名: Experimental Hematology 巻: 94 ページ: 31-36
  • DOI: 10.1016/j.exphem.2020.12.003
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Aberrant RNA splicing and therapeutic opportunities in cancers (2021)
  • 著者名/発表者名: Yamauchi Hirofumi、Nishimura Kazuki、Yoshimi Akihide
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 113 号: 2 ページ: 373-381
  • DOI: 10.1111/cas.15213
  • 査読あり
• [学会発表] A multi-omics analysis revealed NECTIN4 as a potential predictive marker of precision therapy in bladder cancer. (2023)
  • 著者名/発表者名: Nishimura K, Komura K, Hirosuna K, Ishida M, Inamoto T, Azuma H, Yoshimi A
  • 学会等名: The 3rd International Congress of the Asian Oncology Society
  • 国際学会
• [学会発表] Pre-clinical study of a novel spliceosomel inhibitor. (2023)
  • 著者名/発表者名: Yoshimi A
  • 学会等名: The 61st Annual Meeting of Japan Society of Clinical Oncology
  • 招待講演
• [学会発表] Mechanistic insight of deadly hyper progressive disease caused by checkpoint inhibitor in metastatic urothelial carcinoma (2023)
  • 著者名/発表者名: Nishimura K, Komura K, Ishida M, Hirosuna K, Inamoto T, Yoshimi A, Azuma H.
  • 学会等名: The 61st Annual Meeting of Japan Society of Clinical Oncology
• [学会発表] Comprehensive analysis of the tumor microenvironment in bladder cancer with FGFR3 alterations (2023)
  • 著者名/発表者名: Komura K, Hirosuna K, Shiraishi Y, Yoshimi A, Azuma H
  • 学会等名: The 61st Annual Meeting of Japan Society of Clinical Oncology
• [学会発表] Targeting Aberrant RNA Splicing in Cancer. (2023)
  • 著者名/発表者名: Yoshimi A
  • 学会等名: JCA-AACR Joint Symposia
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] A multi-omics analysis revealed NECTIN4 as a potential predictive marker of precision therapy in bladder cancer (2023)
  • 著者名/発表者名: 西村一希、小村和正、廣砂賢祐、石田光明、稲元輝生、東治人、吉見昭秀
  • 学会等名: 第82回日本癌学会学術総会
• [学会発表] Pathogenic roles of splicing factor mutations in myeloid leukemia. (2023)
  • 著者名/発表者名: 吉見昭秀
  • 学会等名: 第82回日本癌学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] Cancer immunotherapy targeting aberrant RNA splicing regulation (2023)
  • 著者名/発表者名: Ajiro M, Matsushima S, Iida K, Nishimura K, Komura K, Azuma H, Hagiwara M, Yoshimi A
  • 学会等名: The 82nd Annual Meeting of the Japanese Cancer Association
• [学会発表] A comprehensive multi-omics analysis exploring the correlation between NECTIN4 and tumor microenvironment profiles in bladder cancer. (2023)
  • 著者名/発表者名: Nishimura K, Komura K, Hirosuna K, Ishida M, Inamoto T, Azuma H, Yoshimi A.
  • 学会等名: 2023 ASCO Breakthrough
  • 国際学会
• [学会発表] Investigation of dysregulated RNA splicing for cancer immunity (2023)
  • 著者名/発表者名: Ajiro M, Matsushima S, Iida K, Nishimura K, Komura K, Azuma H, Hagiwara M, Yoshimi A.
  • 学会等名: 第 24 回 日本RNA 学会年会
• [学会発表] Nucleic Acid Therapeutics for Cancers with Intron-associated Variants. (2023)
  • 著者名/発表者名: Yoshida M, Ailiken G, Muto T, Yagishita S, Go A, Yamauchi H, Sakumoto M, Hanzawa M, Shinohara N, Kurikawa M, Kawachi A, Ajiro M, Shiraishi Y, Matsui H, Kamiya Y, Asanuma H, Hamada A, Yoshimi A
  • 学会等名: 第 24 回 日本RNA 学会年会
• [学会発表] Targeting Cis- and Trans-regulations of Pre-mRNA Splicing in Cancer (2023)
  • 著者名/発表者名: Yoshimi A
  • 学会等名: 2nd JCA-AACR Precision Cancer Medicine International Conference
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Elevation of plasma interleukin-8 caused by checkpoint inhibitor could evoke deadly hyper-progressive disease in metastatic urothelial carcinoma (2023)
  • 著者名/発表者名: 西村一希、小村和正、石田光明、稲元輝生、吉見昭秀、東治人
  • 学会等名: 第110回日本泌尿器科学会総会
• [学会発表] RNAスプライシング異常からがんを理解する (2023)
  • 著者名/発表者名: 吉見昭秀
  • 学会等名: 第3回SAMURAI研究会
  • 招待講演
• [学会発表] がんのスプライシング異常を標的とした治療法探索 (2023)
  • 著者名/発表者名: 吉見昭秀
  • 学会等名: 第47回セルセラピーセミナー
  • 招待講演
• [学会発表] がんにおけるRNA生物学の理解と治療法の探索 (2023)
  • 著者名/発表者名: 吉見昭秀
  • 学会等名: 第70回よこはまNMR研究会
  • 招待講演
• [学会発表] RNAスプライシング異常を標的としたがん治療法 (2023)
  • 著者名/発表者名: 吉見昭秀
  • 学会等名: 超異分野学会東京大会2023基調講演
  • 招待講演
• [学会発表] Targeting Splicing-Associated Variants in Leukemias (2023)
  • 著者名/発表者名: 吉見昭秀
  • 学会等名: 2023 Normal/Malignant Hematopoiesis and Novel Therapies for Hematologic Malignancies Symposium
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] RNAスプライシング異常からがんを理解する (2022)
  • 著者名/発表者名: 吉見昭秀
  • 学会等名: MSD Urology Seminar
  • 招待講演
• [学会発表] RNAスプライシング異常を標的にした治療戦略 (2022)
  • 著者名/発表者名: 吉見昭秀
  • 学会等名: 第10回Cancer Stem Cell Symposium
  • 招待講演
• [学会発表] がんのRNAスプライシング異常 (2022)
  • 著者名/発表者名: 吉見昭秀
  • 学会等名: 第一三共株式会社オンコロジー研究所セミナー
  • 招待講演
• [学会発表] 遺伝子変異に起因する RNA スプライシング異常から紐解く発がんメカニズム (2022)
  • 著者名/発表者名: 吉見昭秀
  • 学会等名: 第51回日本環境変異原ゲノム学会年次大会シンポジウム
  • 招待講演
• [学会発表] がんのRNAスプライシング異常 (2022)
  • 著者名/発表者名: 吉見昭秀
  • 学会等名: 愛知県がんセンター研究所招聘セミナー
  • 招待講演
• [学会発表] Aberrant RNA splicing in hematologic malignancies (2022)
  • 著者名/発表者名: 吉見昭秀
  • 学会等名: The 84th Japanese Society of Hematology Annual Meeting Symposium
  • 招待講演
• [学会発表] 次世代核酸医薬による新規がん治療法の展開 (2022)
  • 著者名/発表者名: 吉見昭秀
  • 学会等名: BioJapan 2022
• [学会発表] RNAスプライシング異常から理解するがんの病態と治療法の開発 (2022)
  • 著者名/発表者名: 吉見昭秀
  • 学会等名: 第159回小児血液・腫瘍・免疫懇話会特別講演会
  • 招待講演
• [学会発表] Understanding and Targeting Aberrant RNA Splicing in Leukemias (2022)
  • 著者名/発表者名: 吉見昭秀
  • 学会等名: The 8th Canadian Conference on Epigenetics
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 白血病におけるスプライシング異常による病態理解と治療法開発 (2022)
  • 著者名/発表者名: 吉見昭秀
  • 学会等名: 第81回日本癌学会学術総会モーニングレクチャー
  • 招待講演
• [学会発表] Understanding and Targeting Aberrant RNA Splicing in Leukemias (2022)
  • 著者名/発表者名: 吉見昭秀
  • 学会等名: 第81回日本癌学会学術総会 JCA-Mauveynay Award Seminar
  • 招待講演
• [学会発表] Coordinated Alterations in RNA Splicing and Epigenome in Cancers (2022)
  • 著者名/発表者名: 吉見昭秀
  • 学会等名: 第81回日本癌学会学術総会 International session
  • 招待講演
• [学会発表] Aberrant RNA Splicing and Alterations in Epigenome Coordinately Drive Tumorigenesis (2022)
  • 著者名/発表者名: 吉見昭秀
  • 学会等名: 第23回日本RNA学会年会
• [学会発表] 造血器腫瘍のRNAスプライシングスプライシング異常を起点にした治療法 (2022)
  • 著者名/発表者名: 吉見昭秀
  • 学会等名: 第17回北関東小児セミナー
  • 招待講演
• [学会発表] がん横断的解析から理解するスプライシング異常 (2022)
  • 著者名/発表者名: 吉見昭秀
  • 学会等名: 令和3年度国際がん研究シンポジウム
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Understanding and Targeting Aberrant Splicing in Leukemias (2022)
  • 著者名/発表者名: Yoshimi A
  • 学会等名: 4.The 1st JCA-AACR Precision Cancer Medicine International Conference
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] がん横断的解析から理解するスプライシング異常 (2022)
  • 著者名/発表者名: Yoshimi A
  • 学会等名: 令和3年度国際がん研究シンポジウム
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Understanding and Targeting Aberrant Splicing in Cancers (2021)
  • 著者名/発表者名: Yoshimi A
  • 学会等名: 5.The 39th Sapporo International Cancer Symposium
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 米国東海岸留学のすすめ (2021)
  • 著者名/発表者名: 吉見昭秀
  • 学会等名: 日本分子生物学会年会
  • 招待講演
• [学会発表] Healthcare workers’ attitudes toward COVID-19 mRNA vaccine technology: a nation-wide cross-sectional survey from Croatia (2021)
  • 著者名/発表者名: Tomislav Mestrovic, Simona Hren, Chirag Raval, Xiaodong He, Akihide Yoshimi
  • 学会等名: The 19th International mRNA Health Conference 2021
  • 国際学会
• [学会発表] Mutations in the RNA Splicing Factor SF3B1 Target PPP2R5A to Promote Tumorigenesis through MYC Stabilization (2021)
  • 著者名/発表者名: Hirofumi Yamauchi, Zhaoqi Liu, Michiko Kurikawa, Ikuko Omori, Xiaohui Song, Hanako Nakamura, Hana Cho, Lillian Bitner, Bo Liu, Atsuro Oishi, Anthony R. Mato, Peter Ruvolo, Giulia Fabbri, Laura Pasqualucci, Omar Abdel-Wahab, Raul Rabadan, Akihide Yoshimi
  • 学会等名: The 39th Sapporo International Cancer Symposium
  • 国際学会
• [学会発表] Mutant IDH1 promotes aberrant splicing in gliomas (2021)
  • 著者名/発表者名: Michiko Kuirkawa, Kuan-Ting Lin, Takaki Omura, Ikuko Omori, Hirofumi Yamauchi, Hanako Nakamura, Xiaohui Song, Atsuro Oishi, Adrian R. Krainer, Yoshitaka Narita, Akihide Yoshimi
  • 学会等名: The 39th Sapporo International Cancer Symposium
  • 国際学会
• [図書] 核酸医薬 (2024)
  • 著者名/発表者名: 吉見昭秀
  • 総ページ数: 500
  • 出版者: NTS
• [図書] 実験医学2023年8月号「がん治療標的の新星 スプライシング異常」 (2023)
  • 著者名/発表者名: 吉見昭秀
  • 総ページ数: 150
  • 出版者: 羊土社
• [図書] mRNAの制御機構の解明と治療薬・ワクチンへの活用 (2023)
  • 著者名/発表者名: 西野貴大, 網代将彦, 吉見昭秀
  • 総ページ数: 411
  • 出版者: 技術情報協会
  • ISBN: 9784861049378
• [図書] RNA Therapeutics for Cancers (2022)
  • 著者名/発表者名: Michiko Kurikawa, Marimu Sakumoto and Akihide Yoshimi
  • 総ページ数: 24
  • 出版者: IntechOpen
• [備考] 膀胱がんの FGFR3 異常が腫瘍免疫微小環境と免疫療法の効果に与える影響を解明
  • URL: https://www.ncc.go.jp/jp/information/pr_release/2023/1208/index.html
• [備考] 「生命現象の多様性を支えるRNAスプライシングの仕組みを探る」
  • URL: https://indd.adobe.com/view/6e1dac25-08ef-48ca-8420-832cb3d89c73?startpage=2
• [備考] がんRNA研究分野
  • URL: https://www.ncc.go.jp/jp/ri/division/cancer_rna/index.html
• [備考] 大規模公共トランスクリプトームデータを活用した疾患関連変異の新規スクリーニング手法の開発
  • URL: https://www.ncc.go.jp/jp/information/pr_release/2022/0929/index.html
• [備考] 吉見昭秀が「ASH Global Research Award 2022」を受賞
  • URL: https://www.ncc.go.jp/jp/topics/2022/0804/index.html
• [備考] 国がん吉見氏、創薬応用も視野にがんのスプライシング異常を研究中
  • URL: https://bio.nikkeibp.co.jp/atcl/news/p1/22/05/09/09452/
• [備考] がん細胞の増殖に重要な役割を果たすALK受容体の構造を解明新しい治療法開発に期待
  • URL: https://www.ncc.go.jp/jp/information/pr_release/2021/1014/index.html
• [備考] Breakthrough Discovery on the Structure of ALK
  • URL: https://www.ncc.go.jp/en/information/press_release/20211014/index.html
• [備考] 3D structure of cell receptor with critical role
  • URL: https://vib.be/news/revealed-3d-structure-cell-receptor-critical-role-health-and-disease