| 研究課題/領域番号 |
21H04831
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| 研究種目 |
基盤研究(A)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
中区分55:恒常性維持器官の外科学およびその関連分野
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| 研究機関 | 大阪大学 |
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研究代表者 |
山本 浩文 大阪大学, 大学院医学系研究科, 教授 (30322184)
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| 研究分担者 |
安藤 幸滋 九州大学, 大学病院, 助教 (20608864)
中川 貴之 東京大学, 大学院農学生命科学研究科(農学部), 准教授 (40447363)
赤井 周司 大阪大学, 大学院薬学研究科, 教授 (60192457)
横山 雄起 大阪大学, 大学院医学系研究科, 助教 (60615714)
森 正樹 東海大学, 医学部, 特任教授 (70190999)
伊藤 心二 九州大学, 大学病院, 講師 (90382423)
江口 英利 大阪大学, 大学院医学系研究科, 教授 (90542118)
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| 研究期間 (年度) |
2021-04-05 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
交付 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
42,250千円 (直接経費: 32,500千円、間接経費: 9,750千円)
2023年度: 13,650千円 (直接経費: 10,500千円、間接経費: 3,150千円)
2022年度: 13,650千円 (直接経費: 10,500千円、間接経費: 3,150千円)
2021年度: 14,950千円 (直接経費: 11,500千円、間接経費: 3,450千円)
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| キーワード | 高分子製剤 / ナノ粒子 / 癌間質 / 腫瘍間質 / 高分子薬剤 / 効果増強 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
日本人の死因のトップは癌であり、膵癌の５年生存率は6-7% しかない。最新医療の免疫チェックポイント阻害剤「オプジーボ」の奏効率は20%に留まり、CAR-T細胞療法「キムリア」は急性白血病や悪性リンパ腫に対しては著効するが、固形癌に対する効果は乏しい。固形癌の治療を困難にしているのは、癌細胞を取り巻く堅固な間質のバリアによって投与された薬の一部しか腫瘍細胞に到達しないという問題である。本研究課題では、これまでに開発してきたドラッグデリバリー技術を更に進化させ、癌の微小環境を改善する核酸医薬を確立する。その結果、抗体医薬、核酸医薬、細胞療法、ポリマー型抗癌剤 などの新しい医療の効果を高める。
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| 研究実績の概要 |
本研究では、癌の微小環境の改善を目指し、腫瘍側の治療抵抗因子である固形癌の間質バリアをbreakする方策を開発して、抗体医薬などの高分子製剤のもつ本来の効能を最大限に引き出すことを目的とした。2021年度には、sCA単独の静注により、腫瘍間質液圧の低下や高分子化合物の腫瘍移行性が増大することが明らかとなっている。またIntegrin β1 (ITGB1)のsiRNAを搭載したsCAの静注により、ICG等の蛍光物質の腫瘍集積性の増加が観察された。2022年度は以下の実験を行った。① 更に5種類のITGB1に対するsiRNAを設計し、従来よりも効率よくITGB1の発現抑制を引き起こすしsiRNA配列を決定した。② sCAの濃度を振って従来の標準投与量の1/8量~1倍量のsCAを静注した担癌マウスでICGの集積の程度を解析したところ、1倍量のsCAでのみ効率よくICGが腫瘍に集積した。sCA 1倍量に含まれるカルシウム(Ca)量の4.5倍のCaの投与でマウスに毒性が生じたが、sCA量を4.5倍投与しても何ら異常はみられなかった。③ マグネシウム(Mg)は迅速にインテグリンの分子構造や機能を変化させることが知られている。細胞外基質Type IVコラーゲンをコートしたシャーレで大腸癌細胞を培養し、CaとMg濃度を振って癌細胞の接着性を評価したところ、Mg添加によって接着性の増加が認められた。このことからsCAを注射後Mgを時間差で追加投与すれば腫瘍に集積した物質の滞留時間を延長することができるのではないかという仮説を立てた。④ sCAが腫瘍間質液圧の低下や高分子化合物の腫瘍への集積を引き起こす分子基盤を明らかにすべく、sCA静注後の担癌マウスから腫瘍を経時的に取り出し、RNAシーケンスに提出した。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
sCA単体での高分子製剤の効果を増強する方法とsCAに核酸を内包した分子阻害の両面から新規の医薬品創出を目指す道筋ができつつある。
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| 今後の研究の推進方策 |
sCA単体での高分子薬剤の効果増強については、以下の検討を行う。
(1) Mg-Caバランスを制御することで腫瘍局所からの核酸医薬の排出を遅延させることができるかをマウス腫瘍モデルを用いて検討する。(2) sCAの製剤規格品を用いて、PD-L１抗体の抗腫瘍効果の増強をマウス大腸癌細胞MC38を用いて検討する。(3) 医薬品としての要件を満たすべく、sCA単体では、高分子増強作用をもたらす１倍量の50倍濃度をクリアすべくラットやサルで安全性を検討する。(4) 余力があればsCAの製剤規格品を用いてリウマチマウスの抗体医薬の効果増強を検証したい。
sCAに核酸を内包した分子阻害による高分子薬剤の効果増強については、以下の検討を行う。
(1)Integrinβ1 siRNAをsCAに内包させ高分子化合物の腫瘍への取り込み増強について検討する。(2)担癌マウスにsCAを投与して経時的に腫瘍を採取して、RNAシーケンスを行った結果を分析し、腫瘍集積を上昇させる手がかりがないかどうかを検討する。
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