| 研究課題/領域番号 |
21H04834
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| 研究種目 |
基盤研究(A)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
中区分56:生体機能および感覚に関する外科学およびその関連分野
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| 研究機関 | 東北大学 |
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研究代表者 |
有馬 隆博 東北大学, 医学系研究科, 名誉教授 (80253532)
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| 研究分担者 |
柴田 峻 東北大学, 医学系研究科, 助教 (40885670)
小林 枝里 東北大学, 医学系研究科, 助教 (70634971)
小林 記緒 東北大学, 医学系研究科, 助教 (10803885)
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| 研究期間 (年度) |
2021-04-05 – 2025-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
41,990千円 (直接経費: 32,300千円、間接経費: 9,690千円)
2023年度: 9,750千円 (直接経費: 7,500千円、間接経費: 2,250千円)
2022年度: 10,530千円 (直接経費: 8,100千円、間接経費: 2,430千円)
2021年度: 13,520千円 (直接経費: 10,400千円、間接経費: 3,120千円)
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| キーワード | ヒト胎盤 / 胎盤幹細胞 / オルガノイド / 妊娠高血圧症候群 / 母体-胎児間相互作用 / 母体ー胎児間相互作用 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
本研究では、ヒト胎盤幹（TS）細胞と母体細胞を共培養し、子宮内環境を高度に模倣した世界初の三次元オルガノイドモデルを作製し、母体－胎盤間のシグナル相互作用について学術的な理解を深める。また、妊娠高血圧症候群（HDP）を対象とした疾患TSオルガノイドを作製し、多階層オミックスと細胞特性の解析により、エピゲノム変異と母体とのシグナル分子機構について検討する。その際、少数細胞のエピゲノム解析を可能にする高精度、高感度の技術を応用する。さらに、多数例の蓄積したHDP疾患エピゲノムデータを、機械学習・数理モデリングに適用することで、疾患予測モデルを構築し、診断や予防に役立てる。
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| 研究実績の概要 |
近年の晩婚化と出産年齢の高齢化により、胎盤のエピゲノムに異常を呈す妊娠高血圧症候群（HDP）の発症頻度が、年々増加傾向を示している。本研究では、胎盤のエピゲノムの異常が、いかなる分子機構を介して、疾患発症に関与するのかを明らかにすることを目的としている。そのため、正常なヒト胎盤およびHDP由来胎盤オルガノイドモデルを作製した後、子宮内膜細胞と共培養し、モデル内のエピゲノム制御機構について比較し、母体と胎盤間のシグナル伝達経路の違いについて明らかにする。具体的には、1）ヒト胚盤胞様構造物（ブラストイド）と子宮内膜細胞を共培養し、母体内で胎盤発生と分化を高度に模倣する三次元モデルを作製し、母体－胎盤間の分子ネットワークを包括的に理解すること 2）エピゲノム異常を示すHDPの病態を再現するモデルを作製し、エピゲノム変異を明らかにすることである。本年度（3年目）は、胚モデル（ブラストイド）と子宮内膜オルガノイド（内膜上皮と間質、血管網を付加）モデルを共培養し、ヒト胚着床オルガノイドモデルの創出に成功し、論文発表した（Shibata et al. Science Advances. 2024）。また、分娩後のHDP由来の胎盤より、未分化な細胞性栄養膜細胞を純化精製し、その細胞を用いて疾患由来TS細胞株を樹立した（10例）。その際、妊娠満期の栄養膜細胞からTS細胞を樹立するためには、転写因子SALL4が必要であることを明らかにした。また、樹立したTS細胞は、高頻度にKIP2領域のLOHを認めたため、ShRNA（KIP2）を遺伝子導入し、LOHを回避することを示した。さらに、HDP由来TS細胞では、VEGFやPGF（胎盤成長因子）の血管新生因子が減少し、そのレセプターである遊離型ソフブルFLT1（sFLT1）が増加することを示した。加えて、子宮内膜への浸潤能が低いことが示唆された（投稿準備中）。
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| 現在までの達成度 (段落) |
令和5年度が最終年度であるため、記入しない。
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| 今後の研究の推進方策 |
令和5年度が最終年度であるため、記入しない。
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