• 研究課題をさがす
  • 研究者をさがす
  • KAKENの使い方
  1. 前のページに戻る

脂質過酸化が関与するネクローシスの分子機構解明への化学的挑戦

研究課題

研究課題/領域番号 21H05029
研究種目

基盤研究(S)

配分区分補助金
審査区分 大区分E
研究機関国立研究開発法人理化学研究所

研究代表者

袖岡 幹子  国立研究開発法人理化学研究所, 環境資源科学研究センター, グループディレクター (60192142)

研究分担者 田中 正人  東京薬科大学, 生命科学部, 教授 (00294059)
どど 孝介  国立研究開発法人理化学研究所, 環境資源科学研究センター, 専任研究員 (20415243)
研究期間 (年度) 2021-07-05 – 2026-03-31
研究課題ステータス 交付 (2024年度)
配分額 *注記
184,080千円 (直接経費: 141,600千円、間接経費: 42,480千円)
2025年度: 44,980千円 (直接経費: 34,600千円、間接経費: 10,380千円)
2024年度: 44,980千円 (直接経費: 34,600千円、間接経費: 10,380千円)
2023年度: 44,980千円 (直接経費: 34,600千円、間接経費: 10,380千円)
2022年度: 38,610千円 (直接経費: 29,700千円、間接経費: 8,910千円)
2021年度: 10,530千円 (直接経費: 8,100千円、間接経費: 2,430千円)
キーワードネクローシス / 脂質過酸化 / フェロトーシス / ネトーシス
研究開始時の研究の概要

これまでに、低分子化合物の標的タンパク質の同定や複合体のパートナータンパク質の同定を可能にする独自技術として、コンパクトな蛍光団であるNBDを利用したTurn-ON蛍光アフィニティーラベル化法を開発してきた。本研究では、このNBD法を用いてIM誘導体やNETosis制御化合物の標的タンパク質(複合体)を同定し、脂質過酸化が関与するネクローシスの制御機構を明らかにする。

研究実績の概要

我々はこれまでに、酸化ストレスにより誘導されるネクローシス(壊死)様の細胞死を選択的に抑制するIndolylmaleimide(IM)誘導体IM-54を開発し、本ネクローシスに脂質過酸化が関与していることを明らかにするとともに、心虚血再灌流障害モデルにIM誘導体が抑制効果を示すことも見出した。本研究では、IM誘導体を用いて本ネクローシスの制御機構を明らかにする事を目的とする。その際には、我々がこれまで開発してきたコンパクトな蛍光団であるNBDを利用したTurn-ON蛍光アフィニティーラベル化法を用いて、標的タンパク質の同定を進めることを計画する。さらに、脂質過酸化が関与するプログラム細胞死の1つであるNETosisに関してもIM誘導体による抑制が見られる事から、何らかの共有するメカニズムを想定し、独自に開発したNETosis制御化合物を鍵としてその解析を進める。
昨年度までにIM誘導体に関して様々なNBDプローブを得ることに成功していることから、本年度はこれを用いて細胞内の結合タンパク質を同定することを進めた。その結果、特定のオルガネラに関連するタンパク質を複数同定することに成功した。また、NETosis制御化合物に関しては様々な構造活性相関研究を行い、活性を維持したNBDプローブを得ることに成功した。さらにNBDプローブを多数開発することに成功したことで、今後その結合蛋白質を並行して複数解析する必要があることから、NBDで標識された蛋白質を網羅的に多検体同時に解析することができる基盤構築も進めた。その結果、これまでに得られてきた解析結果と遜色ない結果を、迅速かつ網羅的に得ることができる条件を確立した。一方で標的既知の化合物ライブラリーから標的とする細胞死を阻害できる化合物をスクリーニングし、新たな阻害剤を発見することに成功した。さらにその既知標的蛋白質が細胞死に関与するかどうかを検証したところ、新しい細胞死関連タンパク質を同定することに成功した。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

本年度は計画通り、細胞死制御化合物の構造展開とNBDプローブの開発をおおよそ完了することができた。一部はその解析にも着手しているが、今後多くのサンプルを同時に解析することを考慮し、多検体を同時に処理できるプラットフォームの確立も行った。得られたNBDプローブおよび解析プラットフォームを用いて標的同定を進める予定である。

今後の研究の推進方策

IM誘導体およびNETosis制御化合物のNBDプローブを用いて解析を進める。その際には、これまでに確立した多検体を同時に解析することができるプラットフォームを利用する。さらに同定された結合タンパク質に関しては、特異的な阻害剤や遺伝子編集技術を用いたノックアウト実験などを行って、細胞死に関連するかどうか検証し、真の標的蛋白質の同定を目指す。

評価記号
中間評価所見 (区分)

A: 研究領域の設定目的に照らして、期待どおりの進展が認められる

報告書

(6件)
  • 2023 研究概要(中間評価) ( PDF )   中間評価(所見) ( PDF )
  • 2022 実績報告書
  • 2021 研究概要(採択時) ( PDF )   審査結果の所見 ( PDF )   実績報告書
  • 研究成果

    (23件)

すべて 2023 2022 2021

すべて 雑誌論文 (11件) (うち国際共著 4件、 査読あり 6件、 オープンアクセス 6件) 学会発表 (12件) (うち国際学会 5件、 招待講演 8件)

  • [雑誌論文] The early neutrophil-committed progenitors aberrantly differentiate into immunoregulatory monocytes during emergency myelopoiesis2023

    • 著者名/発表者名
      Ikeda N, Kubota H, Suzuki R, Morita M, Yoshimura A, Osada Y, Kishida K, Kitamura D, Iwata A, Yotsumoto S, Kurotaki D, Nishimura K, Nishiyama A, Tamura T, Kamatani T, Tsunoda T, Murakawa M, Asahina Y, Hayashi Y, Harada H, Harada Y, Yokota A, Hirai H, Seki T, Kuwahara M, Yamashita M, Shichino S, Tanaka M, Asano K.
    • 雑誌名

      Cell Reports

      巻: 42 号: 3 ページ: 112165-112165

    • DOI

      10.1016/j.celrep.2023.112165

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] ケミカルバイオロジーを用いた細胞死の解析2022

    • 著者名/発表者名
      どど孝介, 袖岡幹子
    • 雑誌名

      医学のあゆみ 「細胞死のすべて―そのメカニズムと,生命現象・疾患との関わり」

      巻: 283 ページ: 540-549

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
  • [雑誌論文] ネトーシスの誘導機構とその感染症における役割2022

    • 著者名/発表者名
      四元聡志, 田中正人
    • 雑誌名

      医学のあゆみ 「細胞死のすべて―そのメカニズムと,生命現象・疾患との関わり」

      巻: 283 ページ: 354-358

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
  • [雑誌論文] 新しい単球サブセットによるがん転移促進2022

    • 著者名/発表者名
      四元聡志, 田中正人
    • 雑誌名

      実験医学増刊 「シン・マクロファージ: あらゆる疾患を制御する機能的多様性」

      巻: 40 ページ: 739-743

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
  • [雑誌論文] CD169-positive macrophages enhance abscopal effect of radiofrequency ablation therapy in liver cancer2022

    • 著者名/発表者名
      Song Xiaojia、Li Na、Liu Yuan、Wang Zehua、Wang Tixiao、Tan Siyu、Li Chunyang、Qiu Chunhong、Gao Lifen、Asano Kenichi、Tanaka Masato、Liang Xiaohong、Liu Xinyong、Ma Chunhong
    • 雑誌名

      Translational Oncology

      巻: 15 号: 1 ページ: 101306-101306

    • DOI

      10.1016/j.tranon.2021.101306

    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] CD169+ macrophages in lymph node and spleen critically depend on dual RANK and LTbetaR signaling2022

    • 著者名/発表者名
      Camara Abdouramane、Lavanant Alice C.、Abe Jun、Desforges Henri Lee、Alexandre Yannick O.、Girardi Erika、Igamberdieva Zinaida、Asano Kenichi、Tanaka Masato、Hehlgans Thomas、Pfeffer Klaus、Pfeffer Sebastien、Mueller Scott N.、Stein Jens V.、Mueller Christopher G.
    • 雑誌名

      Proceedings of the National Academy of Sciences

      巻: 119 号: 3

    • DOI

      10.1073/pnas.2108540119

    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Oxidized Phospholipids and Neutrophil Elastase Coordinately Play Critical Roles in NET Formation2021

    • 著者名/発表者名
      Tokuhiro Takuto、Ishikawa Akane、Sato Haruka、Takita Shunya、Yoshikawa Ayuri、Anzai Ryoko、Sato Shinichi、Aoyagi Ryohei、Arita Makoto、Shibuya Takumi、Aratani Yasuaki、Shimizu Shigeomi、Tanaka Masato、Yotsumoto Satoshi
    • 雑誌名

      Frontiers in Cell and Developmental Biology

      巻: 9 ページ: 718586-718586

    • DOI

      10.3389/fcell.2021.718586

    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Pathogenic roles and therapeutic potential of the CCL8-CCR8 axis in a murine model of IgG4-related sialadenitis2021

    • 著者名/発表者名
      Honda Fumika、Tsuboi Hiroto、Ono Yuko、Abe Saori、Takahashi Hiroyuki、Ito Kiyoaki、Yamada Kazunori、Kawano Mitsuhiro、Kondo Yuya、Asano Kenichi、Tanaka Masato、Malissen Marie、Malissen Bernard、Matsumoto Isao、Sumida Takayuki
    • 雑誌名

      Arthritis Research & Therapy

      巻: 23 号: 1 ページ: 214-214

    • DOI

      10.1186/s13075-021-02597-6

    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Tissue-resident macrophages promote early dissemination of multiple myeloma via IL-6 and TNFα2021

    • 著者名/発表者名
      Akhmetzyanova Ilseyar、Aaron Tonya、Galbo Phillip、Tikhonova Anastasia、Dolgalev Igor、Tanaka Masato、Aifantis Iannis、Zheng Deyou、Zang Xingxing、Fooksman David
    • 雑誌名

      Blood Advances

      巻: 5 号: 18 ページ: 3592-3608

    • DOI

      10.1182/bloodadvances.2021005327

    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] 酸化ストレス誘導性ネクローシスの抑制剤開発2021

    • 著者名/発表者名
      どど孝介, 袖岡幹子
    • 雑誌名

      細胞

      巻: 53 ページ: 743-746

    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
  • [雑誌論文] フェロトーシスと創薬2021

    • 著者名/発表者名
      どど孝介
    • 雑誌名

      臨床免疫・アレルギー科

      巻: 76 ページ: 216-220

    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
  • [学会発表] 重水素を用いた低分子化合物の生細胞ラマンイメージングの新展開2022

    • 著者名/発表者名
      江越脩祐、どど孝介,大金賢司,袖岡幹子
    • 学会等名
      日本ケミカルバイオロジー学会第16回年会
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
  • [学会発表] 酸化リン脂質による好中球細胞死の誘導2022

    • 著者名/発表者名
      四元聡志, 田中正人
    • 学会等名
      第64回日本脂質生化学会
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] Chemistry for Imaging and Target Identification of Bioactive Small Molecules2022

    • 著者名/発表者名
      Mikiko Sodeoka
    • 学会等名
      22nd Tetrahedron Symposium
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] 重水素を利用したγ-リノレン酸の作用機序解析と新規ラマンタグへの展開2022

    • 著者名/発表者名
      どど孝介, 江越脩祐, 佐藤綾人, 田村結城, 大金賢司, 藤原広一, 大沼可奈, 中尾周平, 寺山直樹, 袖岡幹子
    • 学会等名
      第39回メディシナルケミストリーシンポジウム
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
  • [学会発表] Chemistry for Imaging and Target Identification of Bioactive Small Molecules2022

    • 著者名/発表者名
      Mikiko Sodeoka
    • 学会等名
      22nd Tateshina Conference,
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] Chemical Probe -Innovative Chemical Tools for Cell Analysis2022

    • 著者名/発表者名
      Kosuke Dodo
    • 学会等名
      2022 International Symposium on Micro-NanoMechatronics and Human Science (MHS2022)
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] Application of Deuterium for Mechanistic Study of γ-Linolenic Acid and Development of Novel Raman Tags2022

    • 著者名/発表者名
      Kosuke Dodo, Syusuke Egoshi, Ayato Sato, Yuki Tamura, Kenji Ohgane, Koichi Fujiwara, Kana Oonuma, Shuhei Nakao, Naoki Terayama, Mikiko Sodeoka
    • 学会等名
      International Chemical Biology Society (ICBS) 11th Annual Conference
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] 酸化ストレスによるネクローシスを制御する化合物の開発:フェロトーシス研究への展開2022

    • 著者名/発表者名
      どど孝介
    • 学会等名
      日本薬学会第142年会
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] 細胞死制御鍵化合物2022

    • 著者名/発表者名
      袖岡幹子
    • 学会等名
      日本化学会第102春期年会
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
  • [学会発表] 酸化ストレス誘導性ネクローシスを制御する化合物の開発:フェロトーシスとの関連性2021

    • 著者名/発表者名
      どど孝介
    • 学会等名
      第29回日本Cell Death学会
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] Chemical Approach for Lipid Peroxidation-mediated Cell Death2021

    • 著者名/発表者名
      Kosuke Dodo
    • 学会等名
      Seminar Series Liaison, Australasian Cell Death Society
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] 酸化ストレスにより誘導されるネクローシスへの化学的アプローチ2021

    • 著者名/発表者名
      袖岡幹子
    • 学会等名
      第94回日本生化学会大会
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 招待講演

URL: 

公開日: 2021-07-08   更新日: 2025-04-17  

サービス概要 検索マニュアル よくある質問 お知らせ 利用規程 科研費による研究の帰属

Powered by NII kakenhi