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冬眠様の低代謝状態を誘導する神経機構の解明と応用

研究課題

研究課題/領域番号 21H05036
研究種目

基盤研究(S)

配分区分補助金
審査区分 大区分G
研究機関筑波大学

研究代表者

桜井 武  筑波大学, 医学医療系, 教授 (60251055)

研究分担者 國松 淳  筑波大学, 医学医療系, 助教 (50632395)
佐々木 拓哉  東北大学, 薬学研究科, 教授 (70741031)
松本 正幸  筑波大学, 医学医療系, 研究員 (50577864)
研究期間 (年度) 2021-07-05 – 2026-03-31
研究課題ステータス 交付 (2025年度)
配分額 *注記
189,670千円 (直接経費: 145,900千円、間接経費: 43,770千円)
2025年度: 32,630千円 (直接経費: 25,100千円、間接経費: 7,530千円)
2024年度: 32,630千円 (直接経費: 25,100千円、間接経費: 7,530千円)
2023年度: 33,540千円 (直接経費: 25,800千円、間接経費: 7,740千円)
2022年度: 36,270千円 (直接経費: 27,900千円、間接経費: 8,370千円)
2021年度: 54,600千円 (直接経費: 42,000千円、間接経費: 12,600千円)
キーワード冬眠 / 体温制御 / 代謝 / 視床下部 / 低代謝 / 体温 / 神経回路 / 体温調節 / 視索前野 / 睡眠
研究開始時の研究の概要

Qニューロン誘導性低代謝の作用機構を明らかにし、Qニューロンの生体における活動様式および生理的意義を解明、およびQニューロンの発現遺伝子を明らかにし将来ヒトのQIHの誘導技術につながる知見を得ることを目指す。DMHにおけるQニューロンのターゲットニューロンを同定、Qニューロンの生理的な活動動態の解明、QIH中の意識・記憶や自律神経系機能および体内時計の機能の解析を行う。さらにQニューロンのトランスクリプトーム解析によりQニューロンを興奮させるための低分子化合物を探索する。

研究実績の概要

Qニューロンの下流ニューロンを同定をめざして、視床下部背内側核(DMH)のターゲットニューロンの同定を試みた。FosTRAP2を用いてQニューロン刺激後のFos陽性ニューロンをラベルした。このニューロンを再活性化すると予想に反して体温の上昇がみられたため、QIHによる体温低下に対応して体温を上昇させるにゅーろんをトラップしてしまっている可能性があり、外気温などの条件を検討中である。また、TRAP2もCreを用いていることから、より正確にQニューロンのターゲット細胞を同定するために、Qrfp-flpマウスの作成を進めて解析をしている。一方、Qrfp-iCreマウスのAVPeへGCaMP6をAAV-DIO-GCaMP6を投与することにより発現させ、ファイバーフォトメトリーによってQニューロンの活動の変化を明らかにした。その結果、Qニューロンは暑熱環境や、ホットプレートによる刺激により興奮することが明らかになり、体温上昇時に体温を下げて体温を正常に保つことに関与している可能性が示唆された。実際に、Qニューロンを除去したマウスにおいては、暑熱環境における体温上昇が明らかに大きく、体温制御に異常が見られた。これらのことから暑熱環境下においてQニューロンが興奮することが明らかになったため、暑熱環境においてTRAP2マウスを用いて、興奮したニューロンをAVPeおよびDMHでラベルし、再活性化することにより体温低下をもたらす神経細胞群を同定した。現在これらのニューロンの化学的性質を解析し、また、入出力系を明らかにする試みを行っている。また、前年度開発したhOPN4dCをもちいた光誘導QIHをもちいて、6日間連続のQIHと1日の回復サイクルにより2か月以上連続して冬眠様状態を維持することに成功している。睡眠や老化に与える影響を解析している。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

直接Qニューロンの下流に相当するDMHのターゲットニューロンの同定に想定外の難航がみられている。その反面各種生理的条件下でのQニューロンの活動変化を明らかにすることができた。また、前年度開発したhOPN4dCをもちいた光誘導QIHをもちいて、6日間連続のQIHと1日の回復サイクルにより2か月以上連続して冬眠様状態を維持することに成功しており、今後QIHによる冬眠様状態が様々な生理的状態にどのような影響を与えるかを明らかにするために大きな進展を見ている。

今後の研究の推進方策

①QIH誘導メカニズムの解明:最近開発したQrfp-FlpマウスをTRAP2マウスに掛け合わせて、Fos-TRAP法によりQニューロン刺激後にDMHのターゲットニューロンのラベルと操作を試みており、Qニューロンがどのような神経科学的メカニズムでQIHを誘導するのかを明らかにする。
②QIHが生理・神経機能にもたらす影響の解明:OPN4dCの開発により、順調に進んでいる。QIHが睡眠や記憶に及ぼす影響について検討を進めており、冬眠様状態が睡眠負債や記憶にどのような影響を与えているかを明らかにしていく。OPN4dCによるQIH誘導が睡眠、記憶や自律神経系にもたらす影響を明らかにする。QIH導入後の睡眠状態や、断眠後のQIHが睡眠にもたらす影響を脳派睡眠解析により解明する。記憶に関しては文脈による恐怖条件付けや、水迷路学習後QIHを導入し、解放後想起テストを行う。
③Qニューロンのトランスクリプトーム解析:網羅的な遺伝子発現解析をすすめ、Qニューロンに発現する受容体を同定した。そのリガンドによるQIH誘導を試みる。
④ヒートパッドで四肢に温熱刺激を加えることによりQニューロンが強く興奮することが明らかになったため、末梢神経から、Qニューロンへの入力を明らかにする。
⑤Qニューロンのトランスクリプトーム解析:すでにほぼ解析が終わっており、Qニューロンに発現する受容体を同定した。そのリガンドによるQIH誘導を試みており、有力な候補物質を見出している。しかし効力的には、DREADDによるQIHよりかなり弱いため、さらに有力な因子の検索を行っている。今後は、介在ニューロンやグリアにも着目し、間接的にQニューロンに影響を及ぼす因子も含めて検討を行っていく。

評価記号
中間評価所見 (区分)

A-: 研究領域の設定目的に照らして、概ね期待どおりの進展が認められるが、一部に遅れが認められる

報告書

(7件)
  • 2023 研究概要(中間評価) ( PDF )   実績報告書   中間評価(所見) ( PDF )
  • 2022 実績報告書
  • 2021 研究概要(採択時) ( PDF )   審査結果の所見 ( PDF )   実績報告書
  • 研究成果

    (21件)

すべて 2024 2023 2022

すべて 雑誌論文 (11件) (うち国際共著 6件、 査読あり 11件、 オープンアクセス 11件) 学会発表 (10件) (うち国際学会 4件、 招待講演 6件)

  • [雑誌論文] Crucial role of TFAP2B in the nervous system for regulating NREM sleep2024

    • 著者名/発表者名
      Nakai Ayaka、Kashiwagi Mitsuaki、Fujiyama Tomoyuki、Iwasaki Kanako、Hirano Arisa、Funato Hiromasa、Yanagisawa Masashi、Sakurai Takeshi、Hayashi Yu
    • 雑誌名

      Molecular Brain

      巻: 17 号: 1

    • DOI

      10.1186/s13041-024-01084-8

    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Regulation of REM sleep in mice: The role of dopamine and serotonin function in the basolateral amygdala2024

    • 著者名/発表者名
      Hasegawa Emi、Li Yulong、Sakurai Takeshi
    • 雑誌名

      Neuroscience Research

      巻: 200 ページ: 28-33

    • DOI

      10.1016/j.neures.2023.09.003

    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Structure and Function of Neuronal Circuits linking Ventrolateral Preoptic Nucleus and Lateral Hypothalamic Area.2023

    • 著者名/発表者名
      Kseniia P, Saito YC, Niwa Y, Mizuno S, Takahashi S, Hirano A, Sakurai T
    • 雑誌名

      Journal of Neuroscience

      巻: - 号: 22 ページ: 4075-4092

    • DOI

      10.1523/jneurosci.1913-22.2023

    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Aripiprazole disrupts cellular synchrony in the suprachiasmatic nucleus and enhances entrainment to environmental light?dark cycles in mice2023

    • 著者名/発表者名
      Li Ruoshi、Masuda Kosaku、Ono Daisuke、Kanbayashi Takashi、Hirano Arisa、Sakurai Takeshi
    • 雑誌名

      Frontiers in Neuroscience

      巻: 17 ページ: 1201137-1201137

    • DOI

      10.3389/fnins.2023.1201137

    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Singularity response reveals entrainment properties in mammalian circadian clock2023

    • 著者名/発表者名
      Masuda Kosaku、Kon Naohiro、Iizuka Kosuke、Fukada Yoshitaka、Sakurai Takeshi、Hirano Arisa
    • 雑誌名

      Nature Communications

      巻: 14 号: 1 ページ: 2819-2819

    • DOI

      10.1038/s41467-023-38392-x

    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Measuring body temperature of freely moving mice under an optogenetics-induced long-term hypothermic state2023

    • 著者名/発表者名
      Takahashi Tohru M.、Sakurai Takeshi、Hirano Arisa
    • 雑誌名

      STAR Protocols

      巻: 4 号: 2 ページ: 102321-102321

    • DOI

      10.1016/j.xpro.2023.102321

    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Optogenetic induction of hibernation-like state with modified human Opsin4 in mice2022

    • 著者名/発表者名
      Takahashi Tohru M.、Hirano Arisa、Kanda Takeshi、Saito Viviane M.、Ashitomi Hiroto、Tanaka Kazumasa Z.、Yokoshiki Yasufumi、Masuda Kosaku、Yanagisawa Masashi、Vogt Kaspar E.、Tokuda Takashi、Sakurai Takeshi
    • 雑誌名

      Cell Reports Methods

      巻: 2 号: 11 ページ: 100336-100336

    • DOI

      10.1016/j.crmeth.2022.100336

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書 2021 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Hypothalamic orexin prevents non-alcoholic steatohepatitis and hepatocellular carcinoma in obesity2022

    • 著者名/発表者名
      Tsuneki Hiroshi、Maeda Takahiro、Takata Shinjiro、Sugiyama Masanori、Otsuka Koyuki、Ishizuka Hinako、Onogi Yasuhiro、Tokai Emi、Koshida Chiaki、Kon Kanta、Takasaki Ichiro、Hamashima Takeru、Sasahara Masakiyo、Rudich Assaf、Koya Daisuke et al.
    • 雑誌名

      Cell Reports

      巻: 41 号: 3 ページ: 111497-111497

    • DOI

      10.1016/j.celrep.2022.111497

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書 2021 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Vasopressin neurons in the paraventricular hypothalamus promote wakefulness via lateral hypothalamic orexin neurons2022

    • 著者名/発表者名
      Islam Md Tarikul、Rumpf Florian、Tsuno Yusuke、Kodani Shota、Sakurai Takeshi、Matsui Ayako、Maejima Takashi、Mieda Michihiro
    • 雑誌名

      Current Biology

      巻: 32 号: 18 ページ: 3871-3885

    • DOI

      10.1016/j.cub.2022.07.020

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書 2021 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Lateral habenula glutamatergic neurons projecting to the dorsal raphe nucleus promote aggressive arousal in mice2022

    • 著者名/発表者名
      Takahashi A, Durand-de Cuttoli R, Flanigan ME, Hasegawa E, Tsunematsu T, Aleyasin H, Cherasse Y, Miya K, Okada T, Keino-Masu K, Mitsui K, Li L, Patel V, Blitzer RD, Lazarus M, Tanaka KF, Yamanaka A, Sakurai T, Ogawa S, Russo SJ
    • 雑誌名

      Nature Communications

      巻: 13 号: 1 ページ: 4039-4039

    • DOI

      10.1038/s41467-022-31728-z

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書 2021 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Rapid eye movement sleep is initiated by basolateral amygdala dopamine signaling in mice2022

    • 著者名/発表者名
      Hasegawa Emi、Miyasaka Ai、Sakurai Katsuyasu、Cherasse Yoan、Li Yulong、Sakurai Takeshi
    • 雑誌名

      Science

      巻: 375 号: 6584 ページ: 994-1000

    • DOI

      10.1126/science.abl6618

    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [学会発表] マウスをもちいた冬眠様状態における生理機能解析2023

    • 著者名/発表者名
      櫻井 武
    • 学会等名
      日本睡眠学会第45回定期学術集会・第30回日本時間生物学会学術大会 合同大会
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
  • [学会発表] 遺伝子改変マウスによる新規神経ペプチド産生ニューロンの機能解明2023

    • 著者名/発表者名
      櫻井 武
    • 学会等名
      日本実験動物学会 第70回定期大会
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] Rapid eye movement sleep is initiated by basolateral amygdala dopamine signaling.2023

    • 著者名/発表者名
      Sakurai, T.
    • 学会等名
      5th Biennial Conference of CSBR
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] QIH: Hibernation-like state induced by neuronal manipulation.2023

    • 著者名/発表者名
      Sakurai, T,
    • 学会等名
      NIBS Seminar
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] Connecting the Amygdala and Dopamine: Exploring the Machoism of REM Sleep2023

    • 著者名/発表者名
      Sakurai, T.
    • 学会等名
      2023 International Symposium of Neurological Disorders: from Mechanisms to Therapy
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] Rapid eye movement sleep is initiated by basolateral amygdala dopamine signaling in mice2022

    • 著者名/発表者名
      Sakurai, T.
    • 学会等名
      日本神経科学学会(Neuro2022)
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] 冬眠様状態における概日振動体の動態と機能2022

    • 著者名/発表者名
      平野 有沙、高橋 徹、南部 美友、田中 和正、櫻井 武
    • 学会等名
      日本神経科学学会(Neuro2022)
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
  • [学会発表] 新規高感度オプシンを用いた冬眠様状態の誘導2022

    • 著者名/発表者名
      高橋 徹、平野 有沙、櫻井 武
    • 学会等名
      日本神経科学学会(Neuro2022)
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
  • [学会発表] 人工冬眠によるてんかん進行の抑制2022

    • 著者名/発表者名
      タト ムホトゥ、リン ユジュ、南部 美友、大山 薫、平野 有沙、櫻井 武、田中 和正
    • 学会等名
      日本神経科学学会(Neuro2022)
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
  • [学会発表] Induction of hypometablic and hypothermic states in mice.2022

    • 著者名/発表者名
      Sakurai, T.
    • 学会等名
      JST-CREST “Opt Bio”/WPI-IIIS Joint Symposium,
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 国際学会 / 招待講演

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公開日: 2021-07-08   更新日: 2025-06-20  

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