細胞競合を制御する普遍的な分子メカニズムの解明

• 研究課題/領域番号: 21H05039
• 研究種目: 基盤研究(S)
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 大区分G
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 藤田 恭之 京都大学, 医学研究科, 教授 (50580974)
• 研究分担者: 井垣 達吏 京都大学, 生命科学研究科, 教授 (00467648)
• 研究期間 (年度): 2021-07-05 – 2026-03-31
• 研究課題ステータス: 交付 (2024年度)
• 配分額: 190,970千円 (直接経費: 146,900千円、間接経費: 44,070千円); 2024年度: 33,800千円 (直接経費: 26,000千円、間接経費: 7,800千円); 2023年度: 33,800千円 (直接経費: 26,000千円、間接経費: 7,800千円); 2022年度: 33,800千円 (直接経費: 26,000千円、間接経費: 7,800千円); 2021年度: 55,770千円 (直接経費: 42,900千円、間接経費: 12,870千円)
• キーワード: 細胞競合

研究開始時の研究の概要

正常な上皮細胞層の中に性質の異なる異常な細胞が出現した時、正常上皮細胞と異常な細胞の間で互いに生存を争う細胞競合という現象が起こり、異常な細胞は上皮層から排除されることが明らかになってきた。また細胞競合は、胚初期発生・前がん病変排除・老化など多彩な生理的・病理的プロセスに関与する重要な上皮恒常性維持機構であることが示されている。本研究では、研究代表者の藤田と分担研究者の井垣が密に連携し合いながら、細胞競合の制御因子を網羅的に同定する。「細胞競合を誘起する細胞間認識機構」と「細胞競合を制御する普遍的な分子メカニズム」という２つの重要課題の解決を目指す。

研究実績の概要

生物個体を構成する細胞社会において、異なる性質を持った異常な細胞が出現した時、正常細胞と異常細胞の間で互いに生存を争う「細胞競合」と呼ばれる現象が生じることが近年の研究によって明らかになってきた。細胞競合は、ショウジョウバエや哺乳類など様々な生物種で生じる進化の過程で保存された重要なホメオスタシス維持機構である。しかし、以下の二つの最も本質的な「問い」が未解明のまま残されている。i）隣接する細胞のどのような違いをどのように認識するのか？ ii) 様々な性質の違いを持った細胞を排除する普遍的な分子メカニズムが存在するのか？
本研究では、細胞競合における最も重要な２つの課題の解明に取り組み、細胞競合現象の本質的な理解を目指す。
（課題１）細胞競合を誘起する細胞間認識機構の解明：上皮細胞層において、各々の細胞は隣接する細胞のシグナル伝達、ストレスや代謝などによって生じる多様な「違い」を認識し、それがトリガーとなって細胞競合が生じる。本研究分野で最も重要な課題は、各々の細胞が、隣接する異なる性質を持った細胞を認識する分子メカニズムの解明である。化学的な変化のみならず、何らかの物理的変化を認識するメカノセンサーが関与している可能性についても考慮する必要がある。
（課題２）細胞競合を制御する普遍的な分子メカニズムの解明：多様な細胞競合現象が、何らかの共通の分子メカニズム、あるいは異なる分子メカニズムで制御されているのかは、明らかになっていない。
本研究では、藤田と井垣が統合的にスクリーニングを行い、細胞競合現象を制御する分子を網羅的に同定する。同定した分子の機能を互いの系で解析し、得られた知見をフィードバックさせることによって、動物種を超えた普遍的な分子メカニズムの解明を目指す。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

2023年度は、特に細胞競合制御因子Mahjongの機能解析において研究が大きく進展した。Mahjongは、Mahjong欠損細胞が正常細胞に取り囲まれると細胞競合によって排除されることから、その発現量が細胞競合の勝者敗者を決定する、細胞競合の重要な制御因子として同定・命名された(PLoS Biol, 2010)。藤田は、通常は核質に存在するMahjongがストレス環境下において核小体に移行することを見出した。さらに、Mahjong欠損細胞において、核小体にアミロイド様の変性タンパク質凝集体が蓄積することを発見し、Mahjongが核小体におけるプロテオスタシスの重要な新規制御因子であることを明らかにした。Mahjong欠損細胞以外の細胞競合の敗者細胞（リボゾームタンパク質RPL24欠損細胞など）でも、核や細胞質でタンパク質凝集体が観察されている。分担者の井垣も、ショウジョウバエを用いて、細胞競合の敗者細胞ではプロテオスタシスに異常が生じ、その結果ERストレスを介して敗者細胞が細胞死によって排除されることを示している。これらの新しい知見は、タンパク質凝集体の蓄積などプロテオスタシスの低下が細胞競合における敗者のフェノタイプを誘起するという細胞競合現象の本質に関わる新たなメカニズムを提示している。

今後の研究の推進方策

今後の重要な課題は、Mahjongを介した核小体における変性タンパク質の排除メカニズムの解明である。細胞内のストレスが、どのようにしてMahjongの核小体へのtranslocationを促進するのか、またMahjongがどのような分子メカニズムで核小体に蓄積した変性タンパク質の分解に関与しているのか、これらのメカニズムの解明を進めていく。さらに、これまでに得られた知見は、Mahjongが神経変性疾患など核内にアミロイドが蓄積する疾患の発症に関わっている可能性を示している。メカニズムの解明を進めるとともに、神経変性疾患や老化関連疾患への臨床応用もにらみながら、Mahjongの機能亢進を誘導するような治療法の開発を進めていく。
また、このプロジェクトと並行して進めている、他のプロジェクト（synNotchを用いた細胞競合制御因子スクリーニングなど）についてもさらに研究を進展させていく。

評価記号

中間評価所見 (区分)

A: 研究領域の設定目的に照らして、期待どおりの進展が認められる

研究成果

• [国際共同研究] Imperial College London/University College London(英国)
• [雑誌論文] Mechanical convergence in mixed populations of mammalian epithelial cells (2024)
  • 著者名/発表者名: Gauquelin Estelle、Kuromiya Keisuke、Namba Toshinori、Ikawa Keisuke、Fujita Yasuyuki、Ishihara Shuji、Sugimura Kaoru
  • 雑誌名: The European Physical Journal E 巻: 47 号: 3 ページ: 21-21
  • DOI: 10.1140/epje/s10189-024-00415-w
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Accumulation of annexin A2 and S100A10 prevents apoptosis of apically delaminated, transformed epithelial cells (2023)
  • 著者名/発表者名: Ito Shoko、Kuromiya Keisuke、Sekai Miho、Sako Hiroaki、Sai Kazuhito、Morikawa Riho、Mukai Yohei、Ida Yoko、Anzai Moe、Ishikawa Susumu、Kozawa Kei、Shirai Takanobu、Tanimura Nobuyuki、Sugie Kenta、Ikenouchi Junichi、Ogawa Motoyuki、Naguro Isao、Ichijo Hidenori、Fujita Yasuyuki
  • 雑誌名: Proceedings of the National Academy of Sciences 巻: 120 号: 43
  • DOI: 10.1073/pnas.2307118120
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Wnt activation-induced disturbance of cell competition causes diffuse invasion of transformed cells through upregulation of NF-κB-mediated MMP21 (2023)
  • 著者名/発表者名: Nakai, K., Lin, H., Yamano, S., Tanaka, S., Kitamoto, S., Sakuma, K., Kurauchi, J., Akter, E., Konno, M., Koseki, J., Takahashi, H., Yokoyama, H., Shiraki, Y., Enomoto, A., Abe, S., Hayakawa, Y., Ushiku, T., Mutoh, M., Fujita, Y. and Kon, S.
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 14 号: 1 ページ: 7048-7048
  • DOI: 10.1038/s41467-023-42774-6
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Cell competition in vertebrates ? a key machinery for tissue homeostasis (2022)
  • 著者名/発表者名: Maruyama Takeshi、Fujita Yasuyuki
  • 雑誌名: Current Opinion in Genetics & Development 巻: 72 ページ: 15-21
  • DOI: 10.1016/j.gde.2021.09.006
  • 査読あり
• [雑誌論文] Extracellular ATP facilitates cell extrusion from epithelial layers mediated by cell competition or apoptosis (2022)
  • 著者名/発表者名: Mori Yusuke、Shiratsuchi Naoka、Sato Nanami、Chaya Azusa、Tanimura Nobuyuki、Ishikawa Susumu、Kato Mugihiko、Kameda Ikumi、Kon Shunsuke、Haraoka Yukinari、Ishitani Tohru、Fujita Yasuyuki
  • 雑誌名: Current Biology 巻: 32 号: 10 ページ: 2144-2159.e5
  • DOI: 10.1016/j.cub.2022.03.057
  • 査読あり
• [雑誌論文] Calcium sparks enhance the tissue fluidity within epithelial layers and promote apical extrusion of transformed cells (2022)
  • 著者名/発表者名: Kuromiya K, Aoki K, Ishibashi K, Yotabun M, Sekai M, Tanimura N, Iijima S, Ishikawa S, Kamasaki T, Akieda Y, Ishitani T, Hayashi T, Toda S, Yokoyama K, Lee CG, Usami I, Inoue H, Takigawa I, Gauquelin E, Sugimura K, Hino N, Fujita Y
  • 雑誌名: Cell Reports 巻: 40 号: 2 ページ: 111078-111078
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2022.111078
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Hepatocyte growth factor derived from senescent cells attenuates cell competition-induced apical elimination of oncogenic cells (2022)
  • 著者名/発表者名: Igarashi Nanase、Miyata Kenichi、Loo Tze Mun、Chiba Masatomo、Hanyu Aki、Nishio Mika、Kawasaki Hiroko、Zheng Hao、Toyokuni Shinya、Kon Shunsuke、Moriyama Keiji、Fujita Yasuyuki、Takahashi Akiko
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 13 号: 1 ページ: 4157-4157
  • DOI: 10.1038/s41467-022-31642-4
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Non-degradable autophagic vacuoles are indispensable for cell competition (2022)
  • 著者名/発表者名: Akter Eilma、Tasaki Yukihiro、Mori Yusuke、Nakai Kazuki、Hachiya Kazuki、Lin Hancheng、Konno Masamitsu、Kamasaki Tomoko、Tanabe Kenji、Umeda Yumi、Yamano Shotaro、Fujita Yasuyuki、Kon Shunsuke
  • 雑誌名: Cell Reports 巻: 40 号: 9 ページ: 111292-111292
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2022.111292
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Src activation in lipid rafts confers epithelial cells with invasive potential to escape from apical extrusion during cell competition (2022)
  • 著者名/発表者名: Kajiwara Kentaro、Chen Ping-Kuan、Abe Yuichi、Okuda Satoru、Kon Shunsuke、Adachi Jun、Tomonaga Takeshi、Fujita Yasuyuki、Okada Masato
  • 雑誌名: Current Biology 巻: 32 号: 16 ページ: 3460-3476
  • DOI: 10.1016/j.cub.2022.06.038
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Ultrastructural Characteristics of Finger-Like Membrane Protrusions in Cell Competition (2022)
  • 著者名/発表者名: Kamasaki Tomoko、Uehara Ryota、Fujita Yasuyuki
  • 雑誌名: Microscopy 巻: in press 号: 4 ページ: 195-205
  • DOI: 10.1093/jmicro/dfac017
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Basal extrusion of single‐oncogenic mutant cells induces dome‐like structures with altered microenvironments (2022)
  • 著者名/発表者名: Shirai Takanobu、Sekai Miho、Kozawa Kei、Sato Nanami、Tanimura Nobuyuki、Kon Shunsuke、Matsumoto Tomohiro、Murakami Takeru、Ito Shoko、Tilston‐Lunel Andrew、Varelas Xaralabos、Fujita Yasuyuki
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 113 号: 11 ページ: 3710-3721
  • DOI: 10.1111/cas.15483
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] The CD44/COL17A1 Pathway Plays a Vital Role in the Formation of Multilayered, Transformed Epithelia. (2021)
  • 著者名/発表者名: Kozawa K, ,Sekai M, Ohba K, Ito S, Sako H, Maruyama T, Kakeno M , Kuromiya K, Kamasaki T, Kohashi K, Ishikawa S, Sato N, Asano S, Suzuki H, Tanimura N, Mukai Y, Gotoh N, Tanino M, Tanaka S Natsuga K, Soga T. Nakamura T, Yabuta Y, Saitou M, Ito T, Matsuura K, Tsunoda M,et.al..
  • 雑誌名: Curr Biol 巻: 31 号: 14 ページ: 3086-3097
  • DOI: 10.1016/j.cub.2021.04.078
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Sequential oncogenic mutations influence cell competition (2021)
  • 著者名/発表者名: Kohashi Koki、Mori Yusuke、Narumi Rika、Kozawa Kei、Kamasaki Tomoko、Ishikawa Susumu、Kajita Mihoko、Kobayashi Rei、Tamori Yoichiro、Fujita Yasuyuki
  • 雑誌名: Current Biology 巻: 31 号: 18 ページ: 3984-3995
  • DOI: 10.1016/j.cub.2021.06.064
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Cell competition-induced apical elimination of transformed cells, EDAC, orchestrates the cellular homeostasis (2021)
  • 著者名/発表者名: Kon Shunsuke、Fujita Yasuyuki
  • 雑誌名: Developmental Biology 巻: 476 ページ: 112-116
  • DOI: 10.1016/j.ydbio.2021.03.015
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] FBP17-mediated finger-like membrane protrusions in cell competition between normal and RasV12-transformed cells (2021)
  • 著者名/発表者名: Kamasaki Tomoko、Miyazaki Yumi、Ishikawa Susumu、Hoshiba Kazuya、Kuromiya Keisuke、Tanimura Nobuyuki、Mori Yusuke、Tsutsumi Motosuke、Nemoto Tomomi、Uehara Ryota、Suetsugu Shiro、Itoh Toshiki、Fujita Yasuyuki
  • 雑誌名: iScience 巻: 24 号: 9 ページ: 102994-102994
  • DOI: 10.1016/j.isci.2021.102994
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Homeostatic membrane tension constrains cancer cell dissemination by counteracting BAR protein assembly (2021)
  • 著者名/発表者名: Tsujita Kazuya、Satow Reiko、Asada Shinobu、Nakamura Yoshikazu、Arnes Luis、Sako Keisuke、Fujita Yasuyuki、Fukami Kiyoko、Itoh Toshiki
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 12 号: 1 ページ: 5930-5930
  • DOI: 10.1038/s41467-021-26156-4
  • NAID: 120007165701
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] がん免疫 (2023)
  • 著者名/発表者名: 藤田恭之
  • 学会等名: 第9回がんと代謝研究会
  • 招待講演
• [学会発表] SSP基礎講座：がんの超初期段階で生じる細胞競合 (2023)
  • 著者名/発表者名: 藤田恭之
  • 学会等名: 第82回日本癌学会学術総会
  • 招待講演
• [学会発表] 正常上皮細胞と変異細胞の境界で生じる細胞競合 (2023)
  • 著者名/発表者名: 藤田恭之
  • 学会等名: 第3回がんと代謝セミナー
  • 招待講演
• [学会発表] Cell Biology (2023)
  • 著者名/発表者名: 藤田恭之
  • 学会等名: 第41回札幌国際がんシンポジウム
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 正常上皮細胞と変異細胞の境界で生じる細胞競合-がんの未病の理解を目指して- (2023)
  • 著者名/発表者名: 藤田恭之
  • 学会等名: 千里ライフサイエンスセミナーV4
  • 招待講演
• [学会発表] 正常上皮細胞と変異細胞間に生じる細胞競-癌の発生から進展におけるその役割 (2023)
  • 著者名/発表者名: 藤田恭之
  • 学会等名: 国際癌治療増感研究協会 第23回菅原・大西記念 癌治療増感シンポジウム
  • 招待講演
• [学会発表] 正常上皮細胞と変異細胞間に生じる細胞競合 (2022)
  • 著者名/発表者名: 藤田恭之
  • 学会等名: 日本生化学会東北支部 第88回例会・シンポジウム
  • 招待講演
• [学会発表] 正常細胞と変異細胞間に生じる細胞競合 (2022)
  • 著者名/発表者名: 藤田恭之
  • 学会等名: Cardiovascular-Metabolism-Aging Research Seminar
  • 招待講演
• [学会発表] 細胞競合におけるROSと細胞外ATPの役割 (2022)
  • 著者名/発表者名: 藤田恭之
  • 学会等名: 第8回がんと代謝研究会
  • 招待講演
• [学会発表] 正常上皮細胞と変異細胞間に生じる細胞競合 (2022)
  • 著者名/発表者名: 藤田恭之
  • 学会等名: 第81回日本癌学会学術総会
  • 招待講演
• [学会発表] Cell Competition Between Normal and Transferral Epithelial Cells (2022)
  • 著者名/発表者名: Yasuyuki Fujita
  • 学会等名: the Champalimaud Research Symposium 2022 (CRSy22)
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 細胞競合の普遍的制御分子の同定とその動作機序の解明 (2022)
  • 著者名/発表者名: 藤田恭之
  • 学会等名: 学術変革領域(A) [競合的コミュニケーションから迫る 多細胞生命システムの自律性] 第1回 領域班会議
• [学会発表] 正常上皮細胞と変異細胞間に生じる細胞競合 (2021)
  • 著者名/発表者名: 藤田恭之
  • 学会等名: 2021年度生理研研究会
  • 招待講演
• [学会発表] がんの発生から進展における細胞競合 (2021)
  • 著者名/発表者名: 藤田恭之
  • 学会等名: 第80回日本癌学会学術総会
  • 招待講演