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糖鎖による腸管恒常性維持機構の解析

研究課題

研究課題/領域番号 21H05043
研究種目

基盤研究(S)

配分区分補助金
審査区分 大区分H
研究機関大阪大学

研究代表者

竹田 潔  大阪大学, 大学院医学系研究科, 教授 (20309446)

研究期間 (年度) 2021-07-05 – 2026-03-31
研究課題ステータス 交付 (2025年度)
配分額 *注記
189,280千円 (直接経費: 145,600千円、間接経費: 43,680千円)
2025年度: 36,790千円 (直接経費: 28,300千円、間接経費: 8,490千円)
2024年度: 36,790千円 (直接経費: 28,300千円、間接経費: 8,490千円)
2023年度: 36,790千円 (直接経費: 28,300千円、間接経費: 8,490千円)
2022年度: 36,790千円 (直接経費: 28,300千円、間接経費: 8,490千円)
2021年度: 42,120千円 (直接経費: 32,400千円、間接経費: 9,720千円)
キーワード粘膜免疫 / 糖鎖 / 消化管 / 糖転移酵素
研究開始時の研究の概要

炎症性腸疾患は、腸管の粘膜免疫システムが腸内細菌を攻撃することが病態の実態である。しかし、健康な状態で粘膜免疫システムが腸内細菌を認識することなく、腸管恒常性が維持されるメカニズムは明らかになっていない。これまで腸管恒常性の維持に関わることが明らかになっているタンパク質が糖鎖修飾を強く受けたものが多いことから、糖鎖修飾が腸管恒常性維持において重要な役割を担っていることが考えられる。そこで、消化管上皮に選択的に発現する糖転移酵素に着目し、これらの酵素および標的糖鎖の腸管恒常性維持における機能を解析し、糖鎖修飾という新たな視点から、腸管恒常性維持機構を明らかにする。

研究実績の概要

昨年度までに、B3galt5とSt6galnac6という二つの糖転移酵素を介したMuc2糖鎖のシアリル化の腸管バリア機能における重要性を明らかにした。今年度は、腸管上皮に強く発現するGal3St1/2, Chst4の機能を解析した。Gal3St1/2, Chst4は、どれも糖鎖に硫酸基を付加する(Gal3St1/2は、galactose, Chst4はN-acetylglucosamineに硫酸基を付加する)酵素である。Gal3St2, Chst4は腸管上皮に特異的に発現するため、全身の遺伝子欠損マウスを、Gal3St1は他の組織にも発現するため、Villin-creマウスを用いて腸管上皮特異的遺伝子欠損マウスを作成して解析を行った。Chst4は大腸の口側に、Gal3St2は大腸の肛門側に強く発現している。腸管腔をまとめて固定した腸管の組織切片を硫酸基を染色することのできるpH1.0下でのalcian blue染色あるいはpH2.5下でのiron diamine-alcian blue染色法による解析や粘液層を単離しMALDI-TOF MS解析を行った。その結果、Chst4欠損マウスでは、大腸口側でムチン層の硫酸基付加が激減していた。Gal3St2欠損マウスでは、大腸肛門側でムチン層の硫酸基付加が激減していた。また、Muc2に対する抗体を用いた免疫染色解析で、Gal3St2欠損マウスの大腸肛門側のムチン層が希薄化していた。以上の結果から、糖鎖への硫酸基付加が、粘液層のバリア機能に関わっている可能性が示唆される。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

糖鎖のシアル化の意義については、研究成果を報告し、糖鎖の硫酸基付加の意義解析に移ることができている。

今後の研究の推進方策

Chst4欠損マウス、Gal3St2欠損マウス、腸管上皮特異的Gal3St1欠損マウスで、腸内細菌叢の変化、腸内細菌の腸管組織への侵入、腸管炎症への感受性を解析していき、糖鎖への硫酸基付加の腸管恒常性維持における役割を明らかにしていく。

評価記号
中間評価所見 (区分)

A: 研究領域の設定目的に照らして、期待どおりの進展が認められる

報告書

(7件)
  • 2023 研究概要(中間評価) ( PDF )   実績報告書   中間評価(所見) ( PDF )
  • 2022 実績報告書
  • 2021 研究概要(採択時) ( PDF )   審査結果の所見 ( PDF )   実績報告書
  • 研究成果

    (27件)

すべて 2024 2023 2022 2021 その他

すべて 国際共同研究 (1件) 雑誌論文 (12件) (うち国際共著 4件、 査読あり 12件、 オープンアクセス 10件) 学会発表 (14件) (うち国際学会 9件、 招待講演 14件)

  • [国際共同研究] THSTI(インド)

    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
  • [雑誌論文] The UDP-glucose/P2Y14 receptor axis promotes eosinophil-dependent large intestinal inflammation.2024

    • 著者名/発表者名
      Liu L, et al.
    • 雑誌名

      Int Immunol

      巻: 36 号: 4 ページ: 155-166

    • DOI

      10.1093/intimm/dxad050

    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Differential dependence on microbiota of IL-23/IL-22-dependent gene expression between the small- and large-intestinal epithelia2023

    • 著者名/発表者名
      Nakatani A, et al.
    • 雑誌名

      Genes Cells

      巻: 28 号: 11 ページ: 776-778

    • DOI

      10.1111/gtc.13065

    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Sialylation shapes mucus architecture inhibiting bacterial invasion in the colon.2023

    • 著者名/発表者名
      Taniguchi M,et al.
    • 雑誌名

      Mucosal Immunol.

      巻: 16 号: 5 ページ: 624-641

    • DOI

      10.1016/j.mucimm.2023.06.004

    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Genomic repertoires linked with pathogenic potency of arthritogenic Prevotella copri isolated from the gut of patients with rheumatoid arthritis2023

    • 著者名/発表者名
      Nii Takuro、Maeda Yuichi、Motooka Daisuke、Naito Mariko、Matsumoto Yuki、Ogawa Takao、Oguro-Igashira Eri、Kishikawa Toshihiro、Yamashita Makoto、Koizumi Satoshi、Kurakawa Takashi、Okumura Ryu、Kayama Hisako、Murakami Mari、Sakaguchi Taiki、Das Bhabatosh、Nakamura Shota、Okada Yukinori、Kumanogoh Atsushi、Takeda Kiyoshi
    • 雑誌名

      Annals of the Rheumatic Diseases

      巻: 82 号: 5 ページ: 621-629

    • DOI

      10.1136/ard-2022-222881

    • 関連する報告書
      2023 実績報告書 2022 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Emerging roles of host and microbially derived bioactive lipids in inflammatory bowel diseases.2023

    • 著者名/発表者名
      Kayama H, Takeda K
    • 雑誌名

      Eur. J. Immunol.

      巻: 53 号: 8

    • DOI

      10.1002/eji.202249866

    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Identification of a unique subset of tissue-resident memory CD4 T cells in Crohn’s disease2022

    • 著者名/発表者名
      Yokoi Takehito, Murakami Mari., et al.
    • 雑誌名

      Proceedings of the National Academy of Sciences

      巻: 120 号: 1

    • DOI

      10.1073/pnas.2204269120

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Lysophosphatidylserines derived from microbiota in Crohn’s disease elicit pathological Th1 response2022

    • 著者名/発表者名
      Otake-Kasamoto Yuriko、Kayama Hisako、Kishikawa Toshihiro、Shinzaki Shinichiro、Tashiro Taku、Amano Takahiro、Tani Mizuki、Yoshihara Takeo、Li Bo、Tani Haruka、Liu Li、Hayashi Akio、Okuzaki Daisuke、Motooka Daisuke、Nakamura Shota、Okada Yukinori、Iijima Hideki、Takeda Kiyoshi、Takehara Tetsuo
    • 雑誌名

      Journal of Experimental Medicine

      巻: 219 号: 7

    • DOI

      10.1084/jem.20211291

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Longitudinal alterations of the gut mycobiota and microbiota on COVID-19 severity2022

    • 著者名/発表者名
      Maeda Yuichi、Motooka Daisuke、Kawasaki Takahiro、Oki Hiroya、Noda Yoshimi、Adachi Yuichi、Niitsu Takayuki、Okamoto Shota、Tanaka Kentaro、Fukushima Kiyoharu、Amiya Saori、Hara Reina、Oguro-Igashira Eri、Matsuki Takanori、Hirata Haruhiko、Takeda Yoshito、Kida Hiroshi、Kumanogoh Atsushi、Nakamura Shota、Takeda Kiyoshi
    • 雑誌名

      BMC Infectious Diseases

      巻: 22 号: 1 ページ: 572-572

    • DOI

      10.1186/s12879-022-07358-7

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Epithelial miR‐215 negatively modulates Th17‐dominant inflammation by inhibiting CXCL12 production in the small intestine2022

    • 著者名/発表者名
      Pareek Siddhika、Sanchenkova Xenia、Sakaguchi Taiki、Murakami Mari、Okumura Ryu、Kayama Hisako、Kawauchi Saya、Motooka Daisuke、Nakamura Shota、Okuzaki Daisuke、Kishimoto Tadamitsu、Takeda Kiyoshi
    • 雑誌名

      Genes to Cells

      巻: 27 号: 4 ページ: 243-253

    • DOI

      10.1111/gtc.12922

    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 査読あり / 国際共著
  • [雑誌論文] Pyruvate enhances oral tolerance via GPR31.2022

    • 著者名/発表者名
      Liu Q, Umemoto E, Morita N, Kayama H, Baba Y, Kurosaki T, Okumura R, Takeda K.
    • 雑誌名

      International Immunology

      巻: in press 号: 7 ページ: 343-352

    • DOI

      10.1093/intimm/dxac010

    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] The ATP-hydrolyzing ectoenzyme E-NTPD8 attenuates colitis through modulation of P2X4 receptor-dependent metabolism in myeloid cells.2021

    • 著者名/発表者名
      Tani H, Li B, Kusu T, Okumura R, Nishimura J, Okuzaki D, Motooka D, Arakawa S, Yoshihara T, Ogino T, Tsai SH, Furuta Y, Muneta M, Nakamura S, Fukusaki E, Yamamoto K, Yagita H, Kayama H and Takeda K
    • 雑誌名

      Proc. Natl. Acad. Sci. USA

      巻: 118 号: 39 ページ: 1-10

    • DOI

      10.1073/pnas.2100594118

    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Alleviation of colonic inflammation by Lypd8 in a mouse model of inflammatory bowel disease2021

    • 著者名/発表者名
      Hsu Chiao-Ching、Okumura Ryu、Motooka Daisuke、Sasaki Reo、Nakamura Shota、Iida Tetsuya、Takeda Kiyoshi
    • 雑誌名

      International Immunology

      巻: 33 号: 7 ページ: 359-372

    • DOI

      10.1093/intimm/dxab012

    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 査読あり
  • [学会発表] Immunopathogenesis of IBD: Pathways and Therapeutic Challenges2023

    • 著者名/発表者名
      Kiyoshi Takeda
    • 学会等名
      International Psoriasis Council Global Seminar
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] 炎症性腸疾患病態解明をめざした腸管恒常性維持機構の解析2023

    • 著者名/発表者名
      竹田潔
    • 学会等名
      日本消化器病学会関東支部第377回例会
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] Host-microbiota interaction for intestinal homeostasis2023

    • 著者名/発表者名
      Kiyoshi Takeda
    • 学会等名
      51st Annual Scientific Meeting of the Australian and New Zealand Society for Immunology
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] 腸管炎症の制御機構の解析2023

    • 著者名/発表者名
      竹田潔
    • 学会等名
      日本消化器免疫学会
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] 腸内細菌と宿主相互作用機構2023

    • 著者名/発表者名
      竹田潔
    • 学会等名
      日本神経消化器学会
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] 腸内細菌と宿主の相互作用機構2023

    • 著者名/発表者名
      竹田潔
    • 学会等名
      腸内細菌学会
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] The host-microbiota interaction for the maintenance of intestinal homeostasis2023

    • 著者名/発表者名
      Kiyoshi Takeda
    • 学会等名
      Conference on "Human Microbiome in Health and Disease"
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] Identification of bacterial metabolites that exacerbate intestinal inflammation in Crohn’s disease patients2022

    • 著者名/発表者名
      Kiyoshi Takeda
    • 学会等名
      第51回日本免疫学会学術集会
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] Microbiota-derived metabolites regulate intestinal homeostasis,2022

    • 著者名/発表者名
      Kiyoshi Takeda
    • 学会等名
      9th Congress of International Human Microbiome Consortium
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] 腸管炎症の制御機構の解析2022

    • 著者名/発表者名
      竹田潔
    • 学会等名
      第59回日本消化器免疫学会総会
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] Host-microbiota Interaction for the Maintenance of Gut Homeostasis2021

    • 著者名/発表者名
      Kiyoshi Takeda
    • 学会等名
      World Microbe Forum
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] Regulation of intestinal homeostasis2021

    • 著者名/発表者名
      Kiyoshi Takeda
    • 学会等名
      16th Meeting of the International Endotoxin and Innate Immunity Society
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] Regulation of intestinal homeostasis2021

    • 著者名/発表者名
      Kiyoshi Takeda
    • 学会等名
      FIMSA2021
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] Bacterial metabolites that mediate the host-microbiota interaction2021

    • 著者名/発表者名
      Kiyoshi Takeda
    • 学会等名
      the 53rd Annual Meeting of the French Society for Immunology
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 国際学会 / 招待講演

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公開日: 2021-07-08   更新日: 2025-06-20  

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