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悪性リンパ腫における遺伝子異常を基盤とした発症機構・分子病態の統合的解明

研究課題

研究課題/領域番号 21H05051
研究種目

基盤研究(S)

配分区分補助金
審査区分 大区分I
研究機関慶應義塾大学

研究代表者

片岡 圭亮  慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 教授 (90631383)

研究分担者 木暮 泰寛  国立研究開発法人国立がん研究センター, 研究所, 主任研究員 (40782389)
冨樫 庸介  岡山大学, 医歯薬学域, 教授 (80758326)
研究期間 (年度) 2021-07-05 – 2026-03-31
研究課題ステータス 交付 (2025年度)
配分額 *注記
186,680千円 (直接経費: 143,600千円、間接経費: 43,080千円)
2025年度: 21,060千円 (直接経費: 16,200千円、間接経費: 4,860千円)
2024年度: 38,610千円 (直接経費: 29,700千円、間接経費: 8,910千円)
2023年度: 56,030千円 (直接経費: 43,100千円、間接経費: 12,930千円)
2022年度: 46,800千円 (直接経費: 36,000千円、間接経費: 10,800千円)
2021年度: 24,180千円 (直接経費: 18,600千円、間接経費: 5,580千円)
キーワード悪性リンパ腫 / CRISPRスクリーニング / シングルセル解析
研究開始時の研究の概要

悪性リンパ腫は、様々な病型を含む不均一な疾患であり、近年、様々な遺伝子異常が同定されてきた。しかし、多くの異常の生物学的な意義は未だ不明のままである。本研究では、申請者がこれまでに同定した異常を中心に、CRISPRスクリーニングや単一細胞マルチオミクス解析技術など最先端の技術を応用することで、リンパ腫で認められる遺伝子異常の詳細な分子機構・生体内における役割・微小環境に与える変化の解明を実施する。

研究実績の概要

悪性リンパ腫は、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)や、成人T細胞白血病リンパ腫(ATL)、節外性NK/T細胞リンパ腫(ENKTL)などを含む不均一な疾患である。近年、リンパ腫においても遺伝子異常の全体像が解明され、様々な新規異常が同定されてきた。しかし、多くの異常の生物学的意義、特に、その分子機構や生体内でリンパ腫発症に果たす役割、微小環境に与える変化は不明のままである。本研究では、申請者が同定した異常を中心に、リンパ腫で認められる遺伝子異常の詳細な分子機構・生体内における役割・微小環境に与える変化を解明するために、A.申請者の遺伝子解析研究で同定された異常の分子機能の解明・疾患動物モデルの解析、B.生体内CRISPRスクリーニングによるリンパ腫発症に寄与する遺伝子異常の高効率な検証、C. CRISPR制御部位スクリーニングによるB細胞リンパ腫特異的PD-L2発現制御機構の解明、D.単一細胞マルチオミクス解析のマウスリンパ腫モデルへの応用とリンパ腫微小環境の解明、E.ヒト検体由来の網羅的遺伝子解析データを用いた臨床応用の可能性の探索、を実施した。
本年度は、項目Aでは、ENKTLで高頻度に異常が認められるTP53およびMSNの欠失マウスの解析を行った(Y Ito, Cancer Res, 2024)。項目Bでは、DLBCLで認められる異常も対象として生体内CRISPRスクリーニングを実施し、様々な造血器腫瘍の発症・進展に関与する遺伝子を同定した。特に、標的遺伝子と全エクソン解析により同定された二次的異常の協調関係を明らかにした。項目Dでは、単一細胞マルチオミクス解析のマウスリンパ腫モデルへの応用し、ENKTLを再現するマウスモデルの腫瘍微小環境の解析を行った。項目Eでは、項目Bで見出された協調関係に関するヒトDLBCL遺伝子解析データの検討を行った。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

1: 当初の計画以上に進展している

理由

本研究も目的を遂行するために計画したA~Eの項目について、当初予定よりも早く進捗している。それらの結果、生体内でリンパ腫発症に関与する遺伝子異常の協調関係の同定やENKTLマウスモデルの解析、シングルセル解析を用いたリンパ腫微小環境の解析などが進んでいる。さらに、MSN欠失マウス解析に関しては、今年度Cancer Res誌に報告することができた。そのため、当初の計画以上に進展していると評価した。

今後の研究の推進方策

当初の予定以上に順調に進展しているため、現在の方針を引き続き継続して研究計画を実施する。翌年度は、項目Aでは、リンパ腫(特にDLBCLとENKTL)で認められた異常を反映する動物モデルの免疫系・造血系の表現型/病態解析を継続する。さらに、ENKTLで認められた異常に関しては、EBウイルスがコードするLMP1を発現するマウスと掛け合わせて解析する。腫瘍に関しては、全エクソン解析による遺伝子変異やコピー数異常の同定や、RNAシーケンスによる発現解析などを行うことで、腫瘍細胞の遺伝子異常や遺伝子発現の変化を評価する。また、上記の解析により同定された分子の阻害剤などを投与することで薬剤スクリーニングを実施し、新規治療の開発を検討する。項目Bでは、これまでにDLBCLで認められる異常も対象として生体内CRISPRスクリーニングを実施し、様々な造血器腫瘍の発症・進展に関与する遺伝子を同定した。本年度は、同定された遺伝子機能の確認を行うと同時に、遺伝子異常ごとの分子病態や薬剤感受性の違いを解明する。また、生体内CRISPRスクリーニングで見出された協調関係に着目し、RNAシーケンスによる遺伝子発現プロファイルの評価やATACシーケンスによるエピゲノム評価を通して、その分子病態を明らかにし、新規治療戦略の構築を試みる。 項目Dでは、本年度は、単一細胞マルチオミクス解析のマウスモデルへの応用を継続する。特に、ENKTLを模倣する動物モデルにおいて単一細胞マルチオミクス解析を実施し、腫瘍微小環境との相互作用を明らかにする。項目Eでは、他の項目に関連したヒト検体由来の網羅的遺伝子解析データの検討を継続する。

評価記号
中間評価所見 (区分)

A: 研究領域の設定目的に照らして、期待どおりの進展が認められる

報告書

(7件)
  • 2023 研究概要(中間評価) ( PDF )   実績報告書   中間評価(所見) ( PDF )
  • 2022 実績報告書
  • 2021 研究概要(採択時) ( PDF )   審査結果の所見 ( PDF )   実績報告書
  • 研究成果

    (22件)

すべて 2024 2023 2022 2021 その他

すべて 国際共同研究 (3件) 雑誌論文 (4件) (うち国際共著 3件、 査読あり 4件、 オープンアクセス 1件) 学会発表 (15件) (うち国際学会 4件、 招待講演 3件)

  • [国際共同研究] Institut Imagine/Universite Paris Cite/Universite Paris Descartes Sorbonne(フランス)

    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
  • [国際共同研究] Universite Paris Cite(フランス)

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
  • [国際共同研究] KU Leuven(ベルギー)

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
  • [雑誌論文] Comprehensive Genetic Profiling Reveals Frequent Alterations of Driver Genes on the X Chromosome in Extranodal NK/T-cell Lymphoma2024

    • 著者名/発表者名
      Ito Y, Marouf A, Kataoka K, and Couronne L, et al.
    • 雑誌名

      Cancer Research

      巻: 84 号: 13 ページ: 2181

    • DOI

      10.1158/0008-5472.can-24-0132

    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 査読あり / 国際共著
  • [雑誌論文] Tumor-promoting function and regulatory landscape of PD-L2 in B-cell lymphoma2022

    • 著者名/発表者名
      Shingaki S、Koya J、Yuasa M、Saito Y、Tabata M、McClure MB、Ogawa S、Katayama K、Togashi Y、Imoto S、Kogure Y、Kataoka K
    • 雑誌名

      Leukemia

      巻: 37 号: 2 ページ: 492-496

    • DOI

      10.1038/s41375-022-01772-1

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Aberrant MYCN expression drives oncogenic hijacking of EZH2 as a transcriptional activator in peripheral T-cell lymphoma2022

    • 著者名/発表者名
      Vanden Bempt Marlies、Debackere Koen、Demeyer Sofie、Van Thillo Quentin、Meeuws Nienke、Prieto Cristina、Provost Sarah、Mentens Nicole、Jacobs Kris、Gielen Olga、Nittner David、Ogawa Seishi、Kataoka Keisuke、Graux Carlos、Tousseyn Thomas、Cools Jan、Dierickx Daan
    • 雑誌名

      Blood

      巻: 140 号: 23 ページ: 2463-2476

    • DOI

      10.1182/blood.2022016428

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 査読あり / 国際共著
  • [雑誌論文] Whole-genome landscape of adult T-cell leukemia/lymphoma2022

    • 著者名/発表者名
      Kogure Y, Kameda T, Koya J, Yoshimitsu M, Nosaka K, Yasunaga JI, Imaizumi Y, Watanabe M, Saito Y, Okada A, Kakiuchi N, Nannya Y,Kitanaka A, Hidaka M, Nakano N, Utsunomiya A, Sica RA, Acuna-Villaorduna A, Janakiram M, Shah U, Shibata T, Takeuchi K, Ogawa S, Ye BH, Shimoda K, Kataoka K(他20名、26番目)
    • 雑誌名

      Blood

      巻: 139 号: 7 ページ: 967-982

    • DOI

      10.1182/blood.2021013568

    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [学会発表] Single-cell analysis of DLBCL and PCNSL2023

    • 著者名/発表者名
      Keisuke Kataoka
    • 学会等名
      The 13th JSH International Symposium
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] Somatic alterations and their clinical relevance in extranodal NK/T-cell lymphoma2023

    • 著者名/発表者名
      Yuta Ito, Marouf Amira, Yasunori Kogure, Junji Koya, Kenichi Chiba, Ai Okada, Yuichi Shiraishi, Sachiko Tsukita, Koji Izutsu, Seiji Sakata, Akito Dobashi, Kengo Takeuchi, Hiroaki Miyoshi, Koichi Ohshima, Masashi Sanada, Seishi Ogawa, Couronne Lucile, Keisuke Kataoka
    • 学会等名
      第85回日本血液学会学術集会
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
  • [学会発表] Genetic landscape and their biological and clinical implications in T-cell lymphomas2023

    • 著者名/発表者名
      Keisuke Kataoka
    • 学会等名
      第82回日本癌学会学術総会
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
  • [学会発表] Genetic alterations and their clinical implications in PTCL2023

    • 著者名/発表者名
      Keisuke Kataoka
    • 学会等名
      第63回日本リンパ網内系学会学術集会・総会
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] High-throughput screening to elucidate in vivo oncogenicity of lymphoma-related genetic alterations2022

    • 著者名/発表者名
      山口健太郎、古屋淳史、水野洸太、吉藤康太、伊藤勇太、湯淺光博、斎藤優樹、田畑真梨子、新垣清登、木暮泰寛、 中嶋一貴、大島孝一、片岡圭亮
    • 学会等名
      第62回日本リンパ網内系学会
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
  • [学会発表] Dissecting biological function and regulation of PD-L2 in B-cell lymphoma2022

    • 著者名/発表者名
      新垣清登、古屋淳史、湯淺光博、斎藤優樹、田畑真梨子、McClure Marni、片山琴絵、冨樫庸介、井元清哉、木暮泰寛、片岡圭亮
    • 学会等名
      第62回日本リンパ網内系学会
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
  • [学会発表] 造血細胞のゲノム編集により産み出された様々なマウス造血器腫瘍における統合的トランスオミクス解析2022

    • 著者名/発表者名
      水野洸太、山口健太郎、古屋淳史、吉藤康太、谷川智彦、伊藤勇太、湯淺光博、斎藤優樹、田畑真梨子、新垣澄登、村上紘一、木暮泰寛、中嶋一貴、大島孝一、片岡圭亮
    • 学会等名
      第84回日本血液学会
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
  • [学会発表] High-Throughput Screening to Elucidate In Vivo Oncogenicity of Loss-of-Function Alterations in Lymphoid Malignancies.2022

    • 著者名/発表者名
      Kentaro Yamaguchi, Junji Koya, Kota Mizuno, Kota Yoshifuji, Yuta Ito, Mitsuhiro Yuasa, Yuki Saito, Mariko Tabata, Sumito Shingaki, Keisuke Kataoka
    • 学会等名
      64th American Society of Hematology Annual Meeting
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] Frequent Alterations of Driver Genes in Chromosome X and Their Clinical Relevance in Extranodal NK/T-Cell Lymphoma.2022

    • 著者名/発表者名
      Yuta Ito, Amira Marouf, Keisuke Kataoka, Lucile Couronne, et al.
    • 学会等名
      64th American Society of Hematology Annual Meeting
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] Elucidation of Biological Role and Regulatory Landscape of PD-L2 in B-Cell Lymphoma2022

    • 著者名/発表者名
      Sumito Shingaki, Junji Koya, Mitsuhiro Yuasa, Yuki Saito, Marni B McClure, Mariko Tabata, Kentaro Yamaguchi, Yuta Ito, Yasunori Kogure, Keisuke Kataoka
    • 学会等名
      63rd American Society of Hematology Annual Meeting
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] 全ゲノム解析による ATL ゲノム異常の全体像2021

    • 著者名/発表者名
      木暮 泰寛、亀田 拓郎、古屋 淳史、吉満 誠、野坂 生郷、今泉 芳孝、斎藤 優樹、伊藤 勇太、髙折 晃史、宮﨑 泰司、松岡 雅雄、石塚 賢治、小川 誠司、B. Hilda Ye、下田 和哉、片岡 圭亮
    • 学会等名
      第7回日本HTLV-1学会学術集会
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
  • [学会発表] 先端ゲノム技術を用いたATLの病態解析2021

    • 著者名/発表者名
      片岡 圭亮
    • 学会等名
      第7回日本HTLV-1学会学術集会
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] 高効率スクリーニングによるリンパ腫関連遺伝子異常の生体内における造腫瘍能の網羅的解明2021

    • 著者名/発表者名
      山口 健太郎、古屋 淳史、吉藤 康太、伊藤 勇太、湯淺 光博、斎藤 優樹、田畑 真梨子、新垣 清登、木暮 泰寛、大島 孝一、片岡 圭亮
    • 学会等名
      第80回日本癌学会学術総会
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
  • [学会発表] High-throughput screening to elucidate in vivo oncogenicity of lymphoma-related genetic alterations2021

    • 著者名/発表者名
      Kentaro Yamaguchi,Junji Koya,Kota Yoshifuji,Yuta Ito,Mitsuhiro Yuasa,Yuki Saito,Mariko Tabata,Sumito Shingaki,Yasuhiro Kogure,Kazutaka Nakashima,Koichi Oshima,Keisuke Kataoka
    • 学会等名
      第83回日本血液学会学術集会
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
  • [学会発表] Elucidation of the regulatory landscape of PD-L2 expression in B-cell lymphoma2021

    • 著者名/発表者名
      Sumito Shingaki,Junji Koya,Yuki Saito,Mariko Tabata,Marni B. McClure,Kentaro Yamaguchi ,Mitsuhiro Yuasa ,Yuta Ito 1,Yasunori Kogure,Keisuke Kataoka
    • 学会等名
      第83回日本血液学会学術集会
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書

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公開日: 2021-07-08   更新日: 2025-06-20  

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