• 研究課題をさがす
  • 研究者をさがす
  • KAKENの使い方
  1. 前のページに戻る

難治炎症性疾患治療を目指した新規NLRP3インフラマソーム阻害剤の開発

研究課題

研究課題/領域番号 21J10592
研究種目

特別研究員奨励費

配分区分補助金
応募区分国内
審査区分 小区分48040:医化学関連
研究機関東北大学

研究代表者

関口 雄斗  東北大学, 薬学研究科, 特別研究員(DC2)

研究期間 (年度) 2021-04-28 – 2023-03-31
研究課題ステータス 完了 (2022年度)
配分額 *注記
1,500千円 (直接経費: 1,500千円)
2022年度: 700千円 (直接経費: 700千円)
2021年度: 800千円 (直接経費: 800千円)
キーワードNLRP3 インフラマソーム / 炎症性疾患 / NLRP3 / インフラマソーム
研究開始時の研究の概要

NLRP3は、非感染性の広範な化学物質をストレスとして認識することでインフラマソーム(タンパク質複合体)を形成し、炎症反応を惹起する。しかし一方で、NLRP3インフラマソームの過剰な活性化は、多種多様な炎症性疾患の発症に関与することが明らかとなっている。我々は臨床現場で汎用されている安全性の高い抗菌薬の一種が、NLRP3インフラマソームの活性化を強力に抑制することを発見した。本研究では、抗菌薬A(特許関係のための仮称)のNLRP3インフラマソーム阻害剤としての分子基盤を確立すると共に、マウス病態モデルを用いた解析を行い、抗菌薬Aを炎症性・自己免疫性疾患の新たな治療薬として開発することを目指す。

研究実績の概要

NLRP3は、内因性の生理活性物質や代謝物といった非感染性の広範な化学物質をストレスとして認識することでインフラマソームを形成し、炎症反応を惹起する。そのためNLRP3インフラマソームは、広範なストレスを受容する最も重要なインフラマソームとして位置付けられている。しかし一方で、NLRP3インフラマソームの過剰な活性化は、多種多様な炎症性疾患の発症に関与することが明らかとなっている。申請者は臨床現場で汎用されているβ-ラクタム系抗菌薬の一種が、NLRP3インフラマソームの活性化を強力に抑制することを発見した。本研究では、抗菌薬A (特許関係のための仮称) のNLRP3インフラマソーム阻害剤としての分子基盤を確立すると共に、マウス病態モデルを用いた解析を行い、抗菌薬Aの炎症性・自己免疫性疾患の新たな治療薬としての妥当性を評価することを目的として研究を遂行した。
本年度の研究では、①抗菌薬AのNLRP3インフラマソーム関連疾患モデルマウスへの有効性評価、②抗菌薬Aによる NLRP3インフラマソーム阻害機構の解析を行った。モデルマウスへの有効性評価では、エンドトキシンやゲフィチニブ投与による肺炎病態が抗菌薬Aの投与によって改善されることを明らかにし、抗菌薬Aの炎症性・自己免疫性疾患の新たな治療薬としての臨床的有用性が示唆された。また、NLRP3インフラマソーム阻害機構の解析では、抗菌薬AがNLRP3インフラマソームの活性化に必要とされるミトコンドリア障害(ミトコンドリア膜電位の低下)を抑制していることが明らかとなった。一方で、抗菌薬Aの標的因子を探索する過程で、NLRP3インフラマソームがミトコンドリアの恒常性維持に関わるSrc Family Kinases (SFKs) の機能低下を感知して活性化するという重要な知見を新たに見出した (Sekiguchi et al., The Journal of Immunology, 210 (6), 795-806, 2023)。

現在までの達成度 (段落)

令和4年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

令和4年度が最終年度であるため、記入しない。

報告書

(2件)
  • 2022 実績報告書
  • 2021 実績報告書
  • 研究成果

    (7件)

すべて 2023 2022 2021

すべて 雑誌論文 (2件) (うち査読あり 2件、 オープンアクセス 1件) 学会発表 (5件)

  • [雑誌論文] The NLRP3 Inflammasome Works as a Sensor for Detecting Hypoactivity of the Mitochondrial Src Family Kinases2023

    • 著者名/発表者名
      Sekiguchi Y, Takano S, Noguchi T, Kagi T, Komatsu R, Tan M, Hirata Y, Matsuzawa A
    • 雑誌名

      J Immunol

      巻: 210 号: 6 ページ: 795-806

    • DOI

      10.4049/jimmunol.2200611

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] The polypeptide antibiotic polymyxin B acts as a pro-inflammatory irritant by preferentially targeting macrophages2022

    • 著者名/発表者名
      Kagi T, Naganuma R, Inoue A, Noguchi T, Hamano S, Sekiguchi Y, Hwang GW, Hirata Y, Matsuzawa A
    • 雑誌名

      J Antibiot

      巻: 75 号: 1 ページ: 29-39

    • DOI

      10.1038/s41429-021-00490-7

    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [学会発表] p62/NBR1の液-液相分離(LLPS)を介した新たな癌細胞浸潤抑制機構2022

    • 著者名/発表者名
      関口 雄斗,平田 祐介,野口 拓也,松沢 厚
    • 学会等名
      第95回日本生化学会大会
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
  • [学会発表] 抗腫瘍チロシンキナーゼ阻害薬による致死性副作用発症メカニズムの解明2022

    • 著者名/発表者名
      関口 雄斗, 高野 紗彩, 鍵 智裕, 平田 祐介, 野口 拓也, 松沢 厚
    • 学会等名
      日本薬学会第142年会
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
  • [学会発表] 分子標的薬ゲフィチニブによる新規がん細胞浸潤抑制機構2021

    • 著者名/発表者名
      関口 雄斗, 平田 祐介, 野口 拓也, 松沢 厚
    • 学会等名
      日本生化学会東北支部第87回例会
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
  • [学会発表] 分子標的薬ゲフィチニブによる新規がん細胞浸潤抑制機構2021

    • 著者名/発表者名
      関口 雄斗, 平田 祐介, 野口 拓也, 松沢 厚
    • 学会等名
      第20回次世代を担う若手のためのファーマ・バイオフォーラム2021
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
  • [学会発表] ゲフィチニブによる致死性副作用発症の新たなメカニズムの解明2021

    • 著者名/発表者名
      関口 雄斗, 鍵 智裕, 平田 祐介, 野口 拓也, 松沢 厚
    • 学会等名
      第60回日本薬学会東北支部会
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書

URL: 

公開日: 2021-05-27   更新日: 2024-03-26  

サービス概要 検索マニュアル よくある質問 お知らせ 利用規程 科研費による研究の帰属

Powered by NII kakenhi