研究課題
特別研究員奨励費
SREBPは生体内の脂質合成制御において中心的な役割を持つ転写因子である。そのため、SREBPの生理機能解析は脂質代謝の中心臓器である肝臓や脂肪組織を中心に行われており、小腸での機能に関しては未知の部分が多い。アイソフォームの1つであるSREBP-1aは脂肪酸、コレステロール両者の合成を制御し、細胞増殖の盛んな組織に高発現するため、小腸における重要性が想定された。本研究は特に腸管を構成するすべての細胞の根源である腸管幹細胞に着目し、細胞内でSREBP-1aによって合成される脂質と分化・自己複製との関係性を解析することで、脂質による腸管幹細胞の機能制御が小腸の内部構造に与える影響を明らかにする。
本研究は腸管幹細胞の機能に重要なSREBP-1aが調節する脂肪酸の特定とその機序を解明し、脂質による腸管幹細胞の機能調節が絨毛構造を変化させることを明らかにすることを目的に行ってきた。これまでに腸管の陰窩に存在する腸管幹細胞やパネート細胞内におけるSREBP-1aが欠損することで、細胞内の脂肪酸組成が変動し、それに伴う特定の脂肪酸の減少が腸管幹細胞の分化・増殖機能を障害することを明らかにした。今年度は、SREBP-1a全身欠損あるいは細胞種特異的SREBP-1a欠損マウスを用いた生体の実験やそれらの遺伝子改変マウスから作製した腸管オルガノイドを用いた実験により、特定の脂肪酸の変調が腸管幹細胞の分化・増殖を制御する機序の解析を行い、タンパク質の脂肪酸修飾の変化が、腸管幹細胞の機能に重要なシグナル伝達を障害し、分化・増殖機能を低下させることを明らかにした。このシグナル伝達はパネート細胞から腸管幹細胞へシグナル活性化因子が分泌され、腸管幹細胞内で作用することで活性化するが、タンパク質の脂肪酸修飾の変化がパネート細胞から腸管幹細胞へのシグナル活性化因子の分泌を障害することを明らかにした。さらに、脂肪酸組成の変動に伴う腸管幹細胞の機能障害は腸管を構成する細胞の組成を変化させ、腸管を脆弱な状態にすることが、薬剤による炎症誘導の実験から明らかとなった。今後、SREBP-1aの活性制御などにより、腸管陰窩を構成する細胞内の脂肪酸を管理する手法を開拓し、腸管内部構造の制御から生活習慣病や炎症性腸疾患などの治療法の開発を目指す。
令和4年度が最終年度であるため、記入しない。
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すべて 雑誌論文 (5件) (うち国際共著 5件、 査読あり 5件、 オープンアクセス 5件) 学会発表 (2件) (うち国際学会 1件)
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