| 研究課題/領域番号 |
21J11071
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| 研究種目 |
特別研究員奨励費
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 国内 |
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| 審査区分 |
小区分49070:免疫学関連
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| 研究機関 | 東京大学 |
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研究代表者 |
美野 名波 東京大学, 大学院医学系研究科, 特別研究員(DC2)
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| 研究期間 (年度) |
2021-04-28 – 2023-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2022年度)
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| 配分額 *注記 |
2,100千円 (直接経費: 2,100千円)
2022年度: 1,000千円 (直接経費: 1,000千円)
2021年度: 1,100千円 (直接経費: 1,100千円)
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| キーワード | 胸腺 / 中枢性免疫寛容 / 自己免疫 / 胸腺上皮細胞 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
胸腺は免疫の司令塔とも言えるT細胞に対し様々な"選択"を行う重要な臓器である。その"選択"の1つとして、胸腺髄質上皮細胞(mTEC)に発現する多種多様な自己抗原を強く認識する自己反応性T細胞は排除される仕組みがつくられており、この機構に異常があると自己免疫を発症したり悪性腫瘍が増悪したりするとされている。
本研究では胸腺における自己抗原発現の制御機構とその生理的意義を解明し、免疫疾患の根本的治療に向けた分子基盤を確立することを目的とする。mTECの機能成熟は、RANKL-RANK-OPG経路によって適度に制限されており、それが「自己・非自己」認識のバランスを決定づけるという仮説を検証する。
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| 研究実績の概要 |
採用開始前に準備段階として作製したRANKとRANKL阻害因子OPGの胸腺上皮細胞特異的欠損マウスを用いて、RANKL－RANK－OPG経路の胸腺上皮細胞サブセットへの影響や胸腺T細胞の成熟、自己反応性T細胞の負の選択や制御性T細胞(Treg)分化への影響を精査した。フローサイトメトリーや免疫組織染色による解析に加え、自己反応性T細胞の検出には複数のpMHCテトラマー等を用いて定量的な評価をさらに追加的に行なった。また、特定のTCRβ鎖を発現するレトロジェニックマウスを作成し、胸腺細胞のTCRα鎖を次世代シークエンス解析にて網羅的に評価した。その結果、胸腺上皮細胞におけるOPG欠損により、自己反応性T細胞の数やT細胞受容体のレパトアが大きく変化していることを見出した。そしてこのT細胞受容体のレパトア変化が自己免疫病態の発症に大きく影響を与えることがわかった。以上から、胸腺におけるRANKL－RANK－OPG経路の意義、特にOPGでRANKシグナルに対しネガティブフィードバックをかけることの意義について実験的に証明することができた。今後はこれらの研究成果をまとめ、国際学術誌への投稿準備を進めていく。
昨年度には本研究と並行して、胸腺上皮細胞自体の多様性に着目し、2018年に初めて報告されたthymic tuft cellに関する研究も実施した。thymic tuft cellの分化制御機構について、既存のsingle-cell RNA-seqデータを用いてthymic tuft cellに転写因子Sox4が選択的に高発現していること、さらに胸腺上皮細胞特異的Sox4欠損マウスを作出し、フローサイトメトリーや免疫組織染色を用いて、thymic tuft cellが顕著に減少していることを示した。
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| 現在までの達成度 (段落) |
令和4年度が最終年度であるため、記入しない。
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| 今後の研究の推進方策 |
令和4年度が最終年度であるため、記入しない。
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